靶向药物治疗相关精要.pptxVIP

靶向药物治疗相关基因位点解读 分子医学实验室 张梦圆 基因表达(gene expression) 指细胞在生命过程中，把储存在DNA中的遗传信息经过转录和翻译，转变成具有生物活性的蛋白质分子。 基因多态性(polymorphism) 指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因。 早期有关基因多态性的临床研究是从HLA基因开始的。 致病基因的多态性是同一疾病的不同个体，在其体内生物活性物质的功能机效应出现差异，即疾病基因多态性影响药物代谢的过程及清除率，导致治疗反应性上的悬殊，从而影响治疗效果。 多态性导致遗传疾病的出现。 -AGTCAGTC- 基因突变(genic mutation) 基因组DNA分子发生突然地、可遗传的变异现象。 多数突变对生物体来讲是有害的，人类癌症的发生和基因突变有密切的关系。 -AGTCAGTC- EGFR(Exon18/19/21;Exon20)基因突变 EGFR是膜受体酪氨酸激酶家族成员之一，调节相关重要基因的表达，从而影响细胞的增值、迁移、分化以及凋亡。 EGFR及其信号通路的关键组成部分在肿瘤细胞中发生异常表达或突变，将导致肿瘤细胞的增值和转移。 中国的非小细胞肺癌患者中，EGFR的总突变率约为30%。肺腺癌患者的突变率约为50%，而不吸烟的腺癌患者可高达60%-70%，鳞癌患者约为10%。 在EGFR突变情况下的患者对靶向药物敏感性强，预后好，建议使用靶向药治疗非小细胞肺癌。 2013年美国病理学家学会(CAP)、国际肺癌研究学会(IASLC)和美国分子病理学会(AMP)联合推荐所有晚期腺癌患者进行EGFR基因突变和ALK融合的检测。 K-ras(Exon2/3)基因突变 RAS基因是人体肿瘤中常见的致癌基因，包括K-ars、H-ras、N-ras，其中 K-ars突变率最高，位17-25%；约10-20%的肿瘤与K-ras异常激活有关，它控制细胞的生长路径，异常时使细胞持续生长并阻止细胞凋亡，导致癌变的发生。 KRAS基因突变后使EGFR靶向药物治疗无效。 美国家癌症综合网络(NCCN)2014临床指南中明确指出： K-ars基因突变是EGFR酪氨酸激酶抑制剂疗效预测指标，肿瘤患者在接受EGFR靶向药物治疗前必须进行K-ars基因突变检测。 Her2/neu基因表达 人类表皮生长因子2 Her2在15-20%的乳腺癌中过度表达，Her2 mRNA过表达的乳腺癌浸润性强，无病生存期短，预后差。 目前医学界已经达成共识，生物靶向治疗是Her2阳性乳腺癌的一种有效治疗手段。 经中国食品药品监管局(SFDA)的批注，曲妥珠单抗已作为Her2过度表达晚期乳腺癌患者的一线治疗方案。 NCCN也推荐曲妥珠单抗用于Her2过表达的转移性胃癌一线治疗。 C-Kit(Exon9/11/13/17)基因突变 C-Kit属于原癌基因 C-Kit基因的突变刺激肿瘤细胞的持续增殖和抗凋亡信号的失控，胃肠道间质瘤的C-Kit基因突变率大于85%，且突变主要见于恶性胃肠道间质瘤。 C-Kit是靶向药物伊马替尼的作用靶点，该基因9、11、13外显子位点突变的GIST患者格列卫治疗反应良好，但C-Kit基因17外显子突变与耐药有关。 C-Kit基因继发突变是GIST患者对伊马替尼耐药的主要原因：11外显子突变(可能2-5年左右产生耐药性)、9外显子突变(可能不到2年左右，产生耐药性)、13和17外显子突变属于继发性耐药。 临床研究表明，携带有C-Kit基因突变的胃肠道间质瘤病人服用伊马替尼有显著治疗效果。 11号外显子突变最为常见，占50-92%，其突变的病例伊马替尼疗效也最好，部分缓解率为83.5%；9号突变占8-13%，缓解率位47.8%；13和17号分别占0-4%。另外9和11号突变情况是目前预测伊马替尼耐药最重要的指标。 微卫星不稳定性检测 指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象。