2013肝功能障碍患者合理用药.ppt

药物的代谢转化 I相反应 药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH 代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外 II 相反应 进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸 1相药酶—细胞色素P450(CYP450) ?CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质 ?CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物 ?影响P450活性的因素： ?食物、营养和环境 ?年龄、性别、内分泌 ?肝病，其他疾病 ?遗传因素 ?CYP450具有遗传多态性 2相药酶—结合反应酶 ?2相药酶的主要作用为结合反应 ?参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等 ?2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程 ?2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团 ?化学结合分高能力和低能力两组： 高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等 * * 严重肝病可以影响药物的浓度-效应反应，表现在： 敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药 反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响 肾衰风险增加：ACEI及非甾体类抗炎药引起 三、肝功能障碍对药物反应性/药效学的影响 肝性脑病患者苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷： 血脑屏障功能减退； 异常代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细胞敏感性增加； 脑内抑制性神经递质受体（GABA）数目增加 这类患者也不应使用巴比妥类和水合氯醛 镇静催眠药 * 在慢性肝脏疾病时，常伴有部分肝细胞的坏死和不同程度的肝细胞纤维化使肝脏的血流量降低，微粒体内代谢酶减少、活性降低，从而使药物的代谢减慢、药物半衰期延长。如果不适当减少给药剂量或延长给药时间，会导致体内药物浓度过高而中毒。 长期的肝脏疾病可使肝脏的蛋白合成能力减弱，使血中的血浆蛋白的数量降低或结合部位的性质发生改变，对药物的蛋白结合减少，使游离型药物的浓度增加，容易引起不良反应，甚至发 生蓄积中毒。当肝功能不全时，药物生物转化减慢，药物排泄减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的效应并增加毒性。因此，必须减少用药剂量及用药次数，特别是给予肝毒性的药物时更需慎重。 * 氯沙坦（经首关消除形成活性羧酸代谢物） * 泼尼松：11位酮还原为11位羟基 环磷酰胺：磷酰胺氮芥 维生素D3:1,25羟化 可的松：氢化可的松 水合氯醛：三氯乙醇 地西泮：去甲地西泮（100h）,去甲羟地西泮 头孢噻肟：一半代谢为去乙酰头孢噻肟（1/10） * 白蛋白：4.0-5.5 总胆红素：1mg/dl=17.1umol/l 凝血酶原时间：反映凝血因子2.7.9.10 脑病：意识状态、精神情况、定向能力、理解及书写能力、有无嗜睡等 * CYP2D6：B阻剂、抗精神病药、吗啡、芬太尼等麻醉镇痛药 CYP3A4：临床60%的药物，调脂药、CCB、大环内酯类、抗抑郁药、免疫抑制剂等 CYP2C19：地西泮、奥美拉唑等PPI、华法林、西酞普兰、普萘洛尔等 葡萄糖醛酸转移酶：许多经氧化代谢的药物可以与葡萄糖醛酸转移酶结合 * 吗啡在严重肝病患者：1.首过消除减少；2.肝代谢明显降低；3.神经元敏感性显著提高 地西泮脂溶性高，容易透过血脑屏障 肝功能障碍患者的合理用药 抚州市第二人民医院内科 杨国锋 * * 药物 肝脏－肾脏与药物体内处置 肝脏代谢 （失活）（活化） 肾脏排泄 胆道排泄 肝功能障碍 药效增强 药效降低 肾功能障碍 药物蓄积 经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能障碍时，胆汁排泄可以代偿性增加 * * 肝功能不全（hepatic insufficiency） 当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变，称之。 肝性脑病 严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊乱，又称为肝功能衰竭（hepatic failure）。 * * 肝脏疾病常见的原因 生物性因素 病毒、细菌、寄生虫等 化学性因素 工业毒物、抗生素、药物 慢性酒精中毒 遗传性因素 肝豆状核变性、原发性血色病等 免疫性因素 原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等 营养性因素 饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等 * * 肝功能 障碍 病理生理 改变 药动学 改变 吸收 分布 代谢