第四章基因突变的生物学效应.pptVIP

第四章 基因突变的细胞分子生物学效应 细胞是机体正常生命活动的基本单位，也是机体疾病发生的病理生理基础。 基因是细胞内遗传信息的物质载体；蛋白质是基因功能的主要体现者。 RNA也发挥了一定的作用。tRNA，RNA亚基，miRNA，RNA酶。 所有的遗传病其本质都是DNA突变引起的。 由于人体细胞生化反应的复杂性，所以DNA突变致病的机理也各不相同，很难简单完美的加以分类。 除了生殖细胞突变外，体细胞突变也会导致疾病。 体细胞突变 杂合性丢失（Loss of heterogeneity） 基因扩增（Gene Expansion） 第一节 基因突变导致蛋白质功能异常 蛋白质含量异常 1.调节序列突变，引起目标基因的含量上升或者下降。如：蓝眼睛。miRNA 2.基因扩增， Her 2 3.终止密码提前出现，无效基因。 蛋白质功能异常 1. α1-AT，2. Her-2 激活突变，3. 异位重组Bcr-Abl （9,22)? 蛋白质位置异常 CCR5: CCR5-Δ32, Dorminant Negative (显性阴性） 表4-1 突变与疾病的关系 突变涉及的步骤 原发损害 病例 继发性损害 病例 核苷酸序列 转录、RNA剪切 珠蛋白生成障碍性贫血、HPFH 转录的调节 急性间隙性卟啉症 mRNA 翻译 珠蛋白生成障碍性贫血 翻译的调节 急性间隙性卟啉症 多肽 多肽链折叠 LDL受体突变2型 翻译后修饰 Ehlers-Danlos综合征 三维空间构象 亚单位聚合、亚细胞定位 胶原形成缺陷 亚单位聚合和亚细胞定位的调节 Zellweger综合征、I细胞病 生物学功能 蛋白质降解 Tay-Sachs病 蛋白质降解的调节 未知 （一）基因突变影响功能蛋白质的正常生物合成 ?microRNA?(miRNA): over 1000 found in human genome 1.A small?non-coding RNA?molecule (ca. 22?nucleotides) functions in 2.Transcriptional and post-transcriptional?regulation of gene expression. 3.Encoded by?eukaryotic?nuclear?DNA, miRNAs function via?base-pairing?with complementary sequences within?mRNA?molecules, usually resulting in?gene silencing?via?translational?repression or target degradation. 顺式作用元件（cis-acting element）位于同一条DNA链上 反式作用因子（trans-acting factor）位于不同的DNA链上 急性间隙性卟啉症（acute intermittent porphyria，AIP） （二）基因突变引起功能蛋白正常结构的改变 （三）基因突变影响蛋白质的正常亚细胞定位 导肽（leader sequence　或　targeting sequence）突变引起定位错误。 继发性定位错误：其它突变引起。如由于催化甘露糖磷酸化的酶缺陷，结果使得酸性水解酶不能够正常进入溶酶体，而经由非正常途径释放积聚于细胞中。 （四）突变影响功能性辅基基团或辅助因子与蛋白质结合或解离的突变 （五）突变影响蛋白质分子与其功能性亚基及其他因子之间结构组成关系的突变 二、突变导致蛋白产生的异常功能效应 功能丢失突变（loss-of-function mutation）：杂合性丢失（Lost of heterogeneity） 功能增强突变（gain-of-function mutation）：点突变和基因扩增。 新特征突变（novel property mutation） 图4-4 影响蛋白质功能而产生多种分子细胞生物学效应的突变 三、突变导致组织细胞蛋白表达类型的改变 奢侈蛋白（luxury protein）突变：影响多是局部的。如：非洲俾格米人缺乏IGF1信号传导途径 持家蛋白（housekeeping protein）突变：一般较严重，也可以显示组织特异性。 四、突变蛋白的分子细胞病理学效应与相应临床表型之间的关系 同一基因的不同突变产生不同的临床表型：同一基因座上的同一个基因，如果发生不同的突变形式，往往会产生不同的临床表型而表现为遗传的