肝衰竭与细胞治疗研.pptVIP

内毒素核心糖酯McAb 因肝衰竭患者极容易发生内毒素血症，发生率在70％~100％，近年来采用内毒素特异性抗体（内毒素核心糖酯McAb）的实验和临床研究已取得较大进展 Czaja在氨基半乳酸所致肝衰竭的大鼠模型中，使用Es McAb，发现它能使血清AST明显下降，同时肝组织损害及炎症均减轻 在临床验证中所采用的抗体主要是HA-IA和Es，Man－thous 分子治疗 * 肝细胞生长因子 肝细胞生长因子能够刺激肝细胞DNA合成，加速有丝分裂、激发机体免疫，同时也能阻断自由基的脂质氧化作用，促进线粒体复制和增加，为肝细胞再生和修复提高能量 在小鼠模型中给予HGF可以阻断Fas介导的大量肝细胞凋亡和暴发性肝衰竭的发生 近年来，研究证明，HGF能明显提高肝衰竭的存活率，总有效率为69%左右，为该病治疗开辟一条新的途径 细胞因子治疗 * 粒细胞集落刺激因子 粒细胞集落刺激因子增进中性粒细胞的吞噬杀伤作用，促进超氧化物和过氧化氢的产生，对部分肝脏切除后的大鼠有提高其再生能力的作用 英国学者对23例急性肝功能衰竭患者使用G-GSF进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验，发现G-GSF可显著改善患者的中性粒细胞功能 细胞因子治疗 * 活性碳 　 活性碳对许多潜在有毒物质为十分有效的吸附剂。尽管血液循环中的毒物水平在用活性碳吸附后明显下降，但随后的临床试验发现与常规治疗组的存活率无明显变化 近来研究发现循环系统中各种细胞因子和内毒素可以被各种各样的吸附柱有效地清除，因而此种疗法与其它治疗联合应用可能有一定作用 * 抑制凋亡 　 凋亡是病毒诱导暴发性肝衰竭的一条重要通路。通过对肝细胞凋亡的调节成为阻止肝细胞死亡和治疗暴发性肝衰竭的有效方法。 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂已进行过前临床研究,，应用表明，该蛋白酶抑制剂对阻止暴发性肝衰竭的发生发展具有显著效果 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂对动物严重感染性疾病具有理想的治疗效果。因此，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂可能为治疗病毒诱导的暴发性肝衰竭提供一个新的手段 * 基因治疗 Hara等新近克隆到肝脏独有的基因肝细胞生长关联因子（hepassocin），仅表达于肝实质细胞。发现经部分肝切除和半乳糖胺处理大鼠出现代偿性肝细胞增生，肝细胞内hepassocin表达显著增高，提示其可能在刺激肝细胞生长的过程中起重要作用，有可能作为基因治疗的靶目标 Streetz等应用小鼠暴发性肝功能衰竭模型研究发现TNFα及其受体作用的下游通路亦为Fas相关死亡功能区(FADD)可作为防止肝细胞死亡的重要靶目标 * 肝衰竭的细胞治疗 前 言 在治疗肝衰竭患者过程中，由于肝脏供源的有限和肝移植（liver transplantation，LT）本身的复杂性，以及肝衰竭的可逆性，因此有许多新疗法问世，其中细胞治疗已成为研究热点，细胞治疗主要包括肝细胞移植（hepatocyte transplantation, HCT）和生物人工肝支持治疗 * 肝细胞移植 原理 肝细胞移植是将游离的、有活性的大量肝细胞移植到受体内。肝细胞可移植到门静脉内、腹腔、脾、肠系膜、小肠壁、肾被膜、肺间质、腹膜后、胰腺被膜和皮下等处。研究表明：移植肝细胞可长期存活于受者的肝脏、脾、腹膜后等部位，分化为成熟的、有功能的肝细胞，具有合成白蛋白、储存糖元、糖酵解、形成结合胆红素、参与氨代谢等功能 优点：①一个供体可给多个受体提供肝细胞 ②移植技术简单 ③即使移植失败， 对受影响也十分微小 * 移植细胞来源 异种肝细胞：来源于成年哺乳动物， 如：猪、鼠、兔和狗等 同种肝细胞 人肝细胞是最好的来源。干细胞：肝干细胞和髓干细胞 * 植入部位 腹腔内移植 腹腔内空间大，营养物质和代谢产物的交换表面积大等优点。但血管形成需要较长的时间，其次，肝细胞在病理情况下，会出现慢性肝衰竭的失代偿反应 脾内移植 脾内移植的肝细胞具有良好的生理功能和长期存活率。移植肝细胞在脾脏红髓增殖，形成肝样微结构，如狄氏间隙 门脉及肝内移植 肝内及门脉系统存在丰富的肝细胞营养生长因子，有利于肝细胞增殖存活， 其他移植方式 肺部路径具有容易移植、血氧饱和度高和良好血管化优势，但移植入肺毛细血管或直接植入肺实质的肝细胞存活率并不高。肝细胞移植入皮下脂肪组织、肌肉组织和胸腺存活不良。联合移植肝细胞与胰岛细胞入肾被膜则