SIRS在休克发展中的作用及抗休克展望-UTI201208.pptVIP

* * 二 细胞损害1、细胞膜损害 细胞膜是休克时最早发生损伤的部位。缺氧、ATP减少、酸中毒、高血钾、溶酶体酶、氧自由基以及其他炎症介质和细胞因子等都可损伤细胞膜，引起膜离子泵功能障碍，Na+、Ca2+内流，细胞水肿。2、线粒体变化休克时线粒体肿胀，致密结构和嵴消失，钙盐沉着，线粒体膜破裂。线粒体是细胞氧化磷酸化的部位，其损伤可使ATP合成减少，细胞能量生成严重不足，进一步影响细胞功能。3、溶酶体变化休克时缺血缺氧和酸中毒等，可导致溶酶体肿胀、空泡形成并释放溶酶体酶。溶酶体酶的大量释放加重了休克时微循环障碍，导致组织细胞损伤和多器官功能衰竭。 一般休克早期机体为了保证重要脏器（心脑等）的灌流，机体启动了保护性代偿机制——血流再分布，这个反应的代价是另外一些脏器（如肾脏、皮肤、胃肠等）由于供血的减少而处于缺血状态。早期肠道缺血，肠屏障功能破坏，发生细菌和内毒素移位，释放大量炎症介质 休克时缺血缺氧、酸中毒、氧自由基等造成细胞损伤，释放大量氧自由基、蛋白酶、溶酶体酶和其他炎症介质 缺血缺氧释放的自由基、各种蛋白酶、溶酶体酶等造成血管内皮损伤，表达粘附因子，促进白细胞粘附激活，发生呼吸爆发产生更多氧自由基，强化氧化应激，造成更广泛的内皮损伤，激活更多的白细胞和巨噬细胞，释放多种炎症介质 输血输液引起组织缺血再灌注损伤，激活中性粒细胞和内皮细胞，使中性粒细胞聚集粘附并释放大量炎症介质 如果休克的动因未能及时清除，已经启动的休克始动环节不能及时截停，休克将逐渐进入由炎症反应主导的一个非常复杂的，像梯级瀑布由小到大，呈网络状铺开的激烈炎症反应，造成大量的组织细胞损伤、死亡，引起脏器功能受损，休克进入难治状态。 感染性休克，本身就可能是全身炎症反应、脓毒症进展的一个阶段，所以炎症反应的启动更加迅猛。感染性休克一旦发病可迅速进入淤血缺氧期和DIC期。 * * 乌司他丁是从健康男性尿液中提取的完整的乌司他丁。图示是乌司他丁分子结构 临床上大家很熟悉的抑肽酶，是最先发现具有Kunitz结构的蛋白质。后来又陆续发现很多同源蛋白质都具有类似的结构，因此统一称为Kunitz蛋白酶抑制剂。抑肽酶是从牛肺中提取的，容易引起过敏反应，后来因为可能与肾毒性相关而被停用。乌司他丁无免疫原性，安全性更高 乌司他丁有两个Kunitz结构域，存在多种酶结合位点。它对酶的抑制作用具有广谱性、同时性和放大性。两个功能区具有很广的抑酶谱，且不完全重叠，能同时独立抑制多种酶的活性。其代谢产物也具有很强的抑酶活性。 乌司他丁不只是蛋白酶抑制剂，它还有两条糖链。 O-硫酸软骨素糖链：与细胞、钙、TSG-6结合，稳定溶酶体膜，避免溶酶体酶溢出引起细胞分解 ；抑制炎性细胞因子释放 N-糖链：调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞的结合力。改善微血管堵塞，减轻毛细血管通透性，改善微循环。 ITUTIP001 * UTI 可抑制多种丝氨酸蛋白酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶、纤溶酶等，而且对磷脂酶和透明质酸酶也有抑制作用。其中，乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强。弹性蛋白酶在炎症反应，组织损伤中起着重要的作用 * A2——抗霉素A诱导的L2细胞。抗霉素A可诱导NAG从L2细胞释放。NAG——Ｎ-乙酰-β-葡萄糖苷酶，一种溶酶体酶，肾损伤一个极为敏感的指标。 这是一个体外试验，抗霉素A可诱导L2细胞释放NAG，NAG是一种溶酶体酶，加入乌司他丁后，释放率明显下降，提示乌司他丁可以稳定溶酶体膜，并且具有剂量依赖效应3000U/ml较1000U/ml乌司他丁的效果更明显。 * * 早在上世纪80年代日本就已经进行了乌司他丁对于各种休克疗效的临床评价研究。试验选择了40个医疗单位的119例出血性休克、细菌性休克等除心源性休克以外的患者119例为研究对象，采用随机、双盲的试验方法，以抑肽酶作为平行对照组，观察乌司他丁对于休克的治疗效果。 根据小川提出的休克积分法，选取5点以上的成年患者作为受试对象，失控的出血病例及心肺复苏病例，被排除在试验对象之外。 日本小川从反映内脏血液循环障碍的体征中选出了动脉收缩压、脉搏、剩余碱、尿量和意识状态等五项作为休克程度的客观评价指标,逐指标地加以判断和给分,然后相加总和,依总分数多少来诊断和评价休克及其重危程度 * 从有效率的结果可见，乌司他丁可以有效治疗各种类型的休克，特别是对于细菌性休克，明显优于抑肽酶对照组。 根据给药前和给药终了时（最后一次给药后12小时内）休克积分的变动，按下述5级评价整体改善度 1、“显著改善”：给药终了时休克积分在2以下 2、“改善”：给药终了时休克积分在3分或4分以下 3、“稍见改善”：给药终了时休克积分在5以上，但呈减少趋势 4、“不变”：休克积分不变 5、“恶化”：休克积