新法规下仿制药研究PPT.pptVIP

新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题2009.5 一、前言 仿制药的广义范围 化药3-6类都属于仿制 仿制药研究的目标 就是要到达和已上市产品的质量一致，临床可替代 对于临床已淘汰的药物，或者现有信息证明风险较大且已有其他安全性、有效性更好的药品替代的品种，则不宜再继续开发； 对于缺少充分的临床研究信息和临床应用信息，无法进行利益 /风险比评估的品种，即使是按5、6类申报，也有可能需要进行系统的安全性、有效性方面的研究，应慎重开发。 选题时应注重文献检索，特别是临床应用安全性、有效性方面的文献资料。 制剂处方工艺研究基本原则 1、提高原料药和辅料的质量控制 原料药的理化性质：粒度、晶型、溶解度、固态/液态下对光、湿、热、氧的稳定性、杂质情况等应充分了解； 辅料应符合药用要求、不与主药发生不良相互作用、根据制剂需要选择必要的辅料，辅料种类越少越好。 2、重视处方设计，选择关键考察项目进行筛选和优化 如固体口服制剂的溶出/释放行为等 3、工艺选择和设计应充分考虑工业化放大生产的可行性 生产工艺应符合GMP要求，生产工艺与生产设备的可匹配性 4、关键工艺环节及工艺参数控制范围（通过工艺验证证明参数的合理） 关键工艺参数都需验证 1、可获得被仿制品的全部处方工艺信息 ★分析原料药质量、辅料来源、规格等能否一致（如不一致，需考虑变更的影响） ★分析生产设备、关键过程控制能否一致（如不一致，需考虑变更的影响） ★研究药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标是否一致（如不一致，需分析原因加以解决） 2、可获得被仿制品的部分处方信息 ⑤关键工艺参数的控制 ⑥确定制备工艺 ⑦工艺放大 ⑧工艺验证 其中，②③④⑤往往是交叉研究过程，最重要的是选择关键考察指标（如溶出/释放曲线）对比研究。⑥确定制备工艺前，样品与被仿制品的影响因素（或加速）对比试验很重要，试验时以原料药、辅料分别做对照组。影响因素不局限于10天，可以用更苛刻的条件，以便能区分、优选更好的处方工艺。 3、被仿制品处方工艺均未知 ①根据主要理化性质及剂型特点选择合适的与主药相容性良好的辅料 ②进行详细的处方用量筛选和优化 后同2项下③～⑧ 制剂处方工艺研究的基本步骤 一、参比制剂的选择 二、分析处方的合理性 三、原料药的选择 四、规格依据 五、处方工艺筛选 六、确定制备工艺 七、确定各辅料在处方中的作用 八、中试放大 九、工艺验证 go 1、初步选定主药粉碎粒度 2、设计小试处方及工艺，进行处方工艺研究 3、对小试样品质量进行分析。包括外观、硬度、崩解、融变、溶出等 4、根据前次分析结果，调整处方、工艺或工艺参数 5、暂定处方工艺，制备小试样品与参比制剂做溶出曲线对比研究 6、溶出曲线一致，则进行下一步（影响因素对比研究试验），不一致，则再进行上述2、3、4、项研究，直到制备出与参比制剂质量一致的样品 7、质量一致的样品进行影响因素对比试验 8、影响因素试验结果若一致，则确定处方工艺；若不一致，则返回继续研究 返回 ★常见的工艺参数 ※ 药物粉碎的具体方法，粒度要求 ※ 药物与辅料的混合方法，采用的设备、混合时间 ※ 片剂湿法制粒时粘合剂的加入量及加入方法 ※ 粘合剂配制溶剂（是否有机溶剂，考虑溶剂残留）的选择 ※ 湿颗粒的干燥温度及时间 ※ 颗粒粒度分布 ※ 终混方式、时间 ※ 崩解剂、润滑剂加入考察 ※ 片剂压片压力 ※ 包衣操作温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速度、干燥温度及时间 ※ 吸湿性考察 返回 四、溶出度研究 五、仿制药研究中其它应注意的问题 抗氧剂、抑菌剂等功能性辅料的质量研究 残留溶剂研究 晶型/粒度 溶液颜色 质量标准中存在的问题 参加研讨班感受 1、思想观念转变 2、原料药的筛选很重要 进行充分的方法学验证 定量：准确度、精密度、专属性、定量限、 线性、 范围、耐用性 限度：专属性、检测限、耐用性 确定合理的杂质限度 被仿制药的质量标准、杂质种类和水平 论证杂质安全性的相关文献资料或研究资料 ⊙未根据药品特点开展有关物质检查研究 ⊙分析方法选择不当 ⊙未进行充分的验证研究，系统适用性不符合要