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　　乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗　　　 病例摘要 乙肝肝硬化的临床结局 HBV载量是肝硬化进展最重要的危险因素 核苷类药物长期治疗可延缓肝硬化的进展 肝 硬 化 的 治 疗 指 征2005年中国乙肝防治指南 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg(+)：HBV DNA ≥ 105 拷贝/ml，ALT正常或升高 HBeAg(-)：HBV DNA ≥ 104 拷贝/ml，ALT正常或升高 延缓和降低肝功能失代偿和HCC 的发生。 肝 硬 化 的 治 疗 指 征2005年中国乙肝防治指南 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBV DNA阳性，ALT正常或升高。 延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局 问题2： 目前选用LAM治疗是否最合适？ 代偿性肝硬化初始治疗最好选择哪些药物? 2007 AASLD指南乙肝肝硬化患者治疗 病毒耐药的临床结局 耐药病毒的出现使后续治疗的药物疗效降低 耐药病毒的出现抵消了之前获得的临床益处 病毒反弹, 血清转氨酶升高, HBeAg血清转换率降低 肝脏病理进展 肝硬化病人出现肝功能失代偿和死亡 肝移植后肝炎复发率增高 公共卫生危害 耐药病毒株的传播 免疫逃逸 YMDD变异对肝硬化患者远期生存率的影响 LAM 耐药抵消了肝硬化患者的部分临床获益 耐药产生严重后果 肝硬化患者 ETV 治疗48周获得组织学改善的比例高于 LAM 核苷初治的中重度肝纤维化患者 ETV 治疗48周纤维化改善者比例高于 LAM 不要坐等耐药发生再后悔莫及，应尽早换用强效切基因型耐药率最低，越早越好！ 耐药增加医患负担 美国AASLD 2007 指南 小结 乙肝肝硬化只要HBVDNA阳性推荐抗病毒治疗（代偿HBeAg(+) ≥ 105 拷贝/ml， HBeAg(-) ≥ 104 拷贝/ml ；失代偿阳性 ） 选择效果好，耐药发生率低的药作为长期治疗的一线用药是未来的发展方向 把握好初治用药，减少难治病人 LAM早期抑制病毒不完全尽早换用药物 57% HBeAg(+)和59% HBeAg(-)ETV治疗的肝硬化患者Ishak评分获得改善，肝硬化患者中，不管是HBeAg(+)还是HBeAg(-)，ETV治疗组获得Ishak纤维化改善或没有进展的患者比例均高于LVD治疗组，而发生恶化的患者比例低于拉米夫定组。 在拉米夫丁耐药患者中用其它核苷类似物治疗，其基因型耐药的发生率指南只提到了阿德福韦： Aggregate data from 5 studies including 3 studies using the combination of lamivudine and adefovir in patients with lamivudine resistant HBV estimated the cumulative rate of adefovir resistance to be 15% by 192 weeks. 对于拉米夫丁耐药的患者，在5个研究中包括3个合并拉米夫定和阿德福韦联合治疗的研究，累计阿德福韦耐药的发生率到4年为15%。 对于特比夫定，能够选择出拉米夫定的耐药位点M204I。 Many factors may contribute to the development of antiviral drug resistance. These can be broadly classified into virus, patient, and drug factors. Virus factors Active viral replication is required for the development of drug resistance [1]. The number of mutations needed to overcome drug suppression and the impact of mutations on fitness impact the development of resistance [1]. Patient factors The patient’s profile in turn influences the response to antiviral therapy. Patient factors that compromise the delivery and maintenance of optimal drug concentrations at its site of action include poor adherence to drug