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ｐ５３基因与结直肠癌关系的研究进展 　　【关键词】 p53基因；结直肠癌；基因突变 　　文章编号：1003-1383(2008)06-0733-04中图分 　　类号：R 735.3..+5 文献标识码：A 　　 　　结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤，近几十年以来随着人民生活水平的提高和社会结构老龄化倾向，其发病率有增高趋势，死亡率较高。结直肠癌侵袭转移的发生是导致患者死亡的主要原因，严重危害人类健康。多年来为了探讨其发病机制、早期诊断和有效的治疗方法，人们进行了大量的研究工作，取得了一定的进展。但其发病原因尚未完全清楚。目前较普遍接受的观点是：结直肠癌变的产生是由于癌基因和抑癌基因的协同作用所导致的，正常的结直肠黏膜最初由上皮增生发展成为良性肿瘤，然后恶变成为腺癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，再发展成为转移癌。p53基因是一种抑癌基因，已有众多的临床实验证实p53基因的突变与一些肿瘤的发生密切相关，并且已经证实p53基因突变与p53蛋白的过度表达呈良好的相关性。因此p53基因成为目前研究恶性肿瘤浸润和转移的热点，笔者就p53基因和结直肠癌关系的研究进展做一综述。 　　 　　p53基因的结构和定位 　　 　　人类p53基因是位于染色体17p13.1，全长16~20 kb，含有11个外显子和10个内含子，编码393个氨基酸，相对分子质量53 000的核磷酸化蛋白。Wt-p53蛋白可分为三部分。第一部分为含转录激活结构域和生长抑制结构域，定位于1-95Aa的酸性氨基末端，此区也是p53与Mdm-2、p14ARF和p300结合的区域。第二个部分是能与特异性识别的DNA序列结合的102-292Aa的中央核心区，p53的5个保守序列（BoxI-V）有4个位于此区，这4个保守序列是此区功能执行的重要结构。对存在p53基因突变的肿瘤进一步检测发现,97%的p53基因突变集中于中央核心区，其中75%以上为错义突变［1］，突变改变了p53基因的立体结构或影响其与DNA的结合而使p53基因功能丧失。第三部分为300-393Aa的碱性羧基末端，含四聚体寡聚化结构域、非特异DNA结合区域及3个核定位信号和1个核输出信号。核写位信号介导p53蛋白定位于胞核内，核输出信号则具有介导p53蛋白从胞核穿梭入胞质的功能。 　　目前研究将p53基因分为野生型（wt p53）和突变型（mt p53）［2］。正常细胞中的p53基因是无突变的野生型p53（wt p53）基因，具有肿瘤生长抑制功能［3］。因wt p53基因含量很少，平均5 000分子/细胞，并且半衰期仅为20分钟左右，难以通过常规免疫组化检测到；而突变型p53基因由于其构象改变且能与一些癌蛋白结合形成复合物；其稳定性增加，半衰期延长，可达2～12小时，细胞内聚集量比正常细胞高出100～1000倍左右。因此，可用免疫组化方法检测出来。一般认为它可基本反应p53基因的突变。 　　 　　p53基因的功能 　　 　　1.p53基因与细胞周期调控 细胞周期（cell cycle）是从上次有丝分裂结束开始到下一个有丝分裂结束为止，周而复始的生长过程，并呈现一定的周期性。完整的细胞周期包括DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）和有丝分裂期（M期），休眠期的细胞（G0期）已经退出细胞周期，但在一定的刺激因素作用下可以重新进入周期进行有丝分裂，是肿瘤复发的根源。调节细胞周期进展的是专一的细胞周期调控点，细胞周期有3个调控点，分别调控G0/G1、G1/S、G2/M［4］。在DNA受损伤后，原核生物和真核生物细胞分裂均延迟，在细胞周期中，从G1/S、G2/M演进的延迟会在大多数机体发生。其中G1期关卡的存在可防止用损伤的DNA作为模板进行DNA复制，允许损伤的DNA在关键的细胞功能发生之前修复，可增加细胞存活时间，限制带有可遗传的基因损伤的细胞增殖［5］。 p53蛋白具有进化保守性，可在DNA复制水平上调节细胞的正常生长，是细胞生长的重要的负调节因子［6］。p53蛋白对于细胞周期的作用是间接的，主要是促进p21基因的转录，增加p21蛋白的合成发挥作用。p21蛋白几乎能与所有的cy-clins3/CDKs复合物结合，抑制cyclins-CDKs激酶复合物的活性，使细胞不能通过G1期，因此细胞无法合成DNA。但也有认为p53蛋白可直接与DNA复制机制中的成分如单链结合蛋白增殖细胞核抗原相互作用抑制DNA复制，阻止细胞分裂，使之出现G1期阻滞。 　　2.p53基因与细胞凋亡 细胞凋亡（cell apoptosis）又称细胞程序性死亡（programmed cell death），是机体内细胞自然死亡的一种生理现象。它与坏死有区别，在形态学上主要表现为染色质沉淀，细胞体积缩小，DNA在核小体