砷在生化中扮演的双重角色.ppt

三氧化二砷在高浓度可选择性地诱导NB4细胞株和新鲜APL细胞的凋亡，而较低浓度可诱导APL细胞的部分分化。 *As课题组 The dual roles of arsenic in the biochemistry An overview of Arsenic Arsenic As the biochemical role Arsenic poisoning and drug use Conclusion : As the role of biochemical evaluation 组员：郭瑞杰 孙蓉芳 刘琳 李蓉静 乔蕾 吕若华 李玺 夏萱 砷.英文名Arsenic，化学元素符号As。于1250年，由德国罗马修道会学者和炼金家马格纳斯（Magnus A,1193-1280）从含砷矿物中首先制得。他用两份肥皂与一份雄黄共炼而制得单质砷。砷在地壳中的含量不大，在自然界中主要以硫化物和氧化物的形式存在。主要矿物有雄黄As2S2、雌黄As2S3、砒石As2O3、毒砂（即砷黄铁矿）FeAsS。 主要用作合金添加剂。 砷对人体的作用 人体内存在方式 1、三价砷和无机砷：毒性较大，易蓄积，主要经胃肠道缓慢泄 。2、五价砷和有机砷 ：毒性较低，蓄积倾向低，主要经肾脏较快排泄。 毒性原理： 线粒体中，三价砷消耗了亲水的巯基后，干扰线粒体内离子平衡以及NAD(P)H的氧化，从而干扰了线粒体能量代谢，引起细胞功能的紊乱。 由半胱氨酸到胱氨酸 巯基 蛋白质由氨 基酸构成， 氨基酸种类 改变，蛋白 质的性质必 然改变，正 常生理功能 就会受到影 响。 砷对人体的作用 人体内存在方式 1、三价砷和无机砷：毒性较大，易蓄积，主要经胃肠道缓慢泄 。2、五价砷和有机砷 ：毒性较低，蓄积倾向低，主要经肾脏较快排泄。 毒性原理： 线粒体中，三价砷消耗了亲水的巯基后，干扰线粒体内离子平衡以及NAD(P)H的氧化，从而干扰了线粒体能量代谢，引起细胞功能的紊乱。 线粒体基质内含有与三羧酸循环所需的全部酶类,内膜上具有呼吸链酶系ATP酶复合体，它是细胞内氧化磷酸化和形成ATP的主要场所。 希望的使者——砷剂对肿瘤细胞的诱导凋亡作用 这是一个正常的细胞周期（cell cycle)示意图 而肿瘤细胞分化和增殖异常，细胞周期紊乱。 砷对肿瘤细胞的诱导凋亡机理 1、开放MPT，活化caspase家族 2、改变细胞内氧化还原状态 3、快速调变PML 4、抑制Bcl-2基因 5、抑制NF-κB的活化 6、使胞质Ca2＋浓度升高 砷剂与巯基结合 MPT开放 线粒体跨膜电位(△ψm)下降或消失 呼吸链脱偶联，谷胱甘肽耗竭 对诱导凋亡非常重要的蛋白酶活化物的释放 导致 激活 Caspase（即半胱氨酸蛋白酶家族 ） 与蛋白质及酶分子中的ＳＨ基结合，而起到毒杀作用。 MPT开放，线粒体内氧化呼吸链受阻，致ROS外漏 活化黄素蛋白依赖的超氧化物酶（如NADPH氧化酶），使H2O2产生增多 细胞内ROS生成增多 细胞内氧化还原状态失衡 砷对肿瘤细胞的诱导凋亡机理 1、开放MPT，活化caspase家族 2、改变细胞内氧化还原状态 3、快速调变PML 4、抑制Bcl-2基因 5、抑制NF-κB的活化 6、使胞质Ca2＋浓度升高 维甲酸诱导急性早幼粒细胞性白血病细胞分化的作用机理模式图 抑制 阻断 促进 增加 Cyto_C和AIF从线粒体释放入细胞浆 ROS的生成 细胞内GSH含量 GSH向核内转移 Bcl-2 维持 MPT开放 线粒体△ψm 过度表达 抑制砷剂诱导的凋亡相关现象 抑制 导致 As2O3 HTLV-1和HTLV-2 细胞的IκBα磷酸化 Cyto-C的 释放 △ψm下降 使NF-κB不能 进入细胞中， 即抑制了 NF-κBN的活化 抗凋亡蛋白 Bcl-X1的表达 也因此而下调 caspase-3激活 HTLV-1和HTLV-2这 两种对大多数凋亡诱导剂有 抵抗作用的细胞发生凋亡 抑制NF-κB的活化 1、砷等凋亡信号对Bcl-2的抑制作用使Ca2＋通道开放 2、细胞内ROS活性升高及砷剂直接作用于细胞内钙离子转位酶的巯基均可使胞内外Ca2＋平衡失控 3、线粒体△ψm下降使得Ca2＋吸收逆转，导致Ca2＋由线粒体转移至胞质 细胞质Ca2＋浓度增加 狰狞的杀手-砷的生化标志物和分子生物学标志物 1. 肝损伤的效应标志物 特殊肝功能检测和肝功酶谱的检测比常规检查判断砷致肝损伤更为敏感 血清总胆汁酸(TBA)（砷中毒早期） 谷氨酰转移酶(GT) 丙氨酸氨基转移酶(札T) 天冬氨酸氨基转移酶(AST) 碱性磷酸酶(ALP) 谷胱甘肽一s-