小动物PET与其在生物医学研究中应用.docVIP

小动物PET及其在生物医学研究中的应用 摘要 通过对正电子核素标记的示踪分子参与活体的生理生化过程进行PET，能够从分子水平反映活体的生理生化变化。作为目前核医学诊断和研究最先进的分子显像方法，已从临床应用推广到了小动物科学实验。近几年来，随着新的探测技术的不断涌现，专门用于小动物显像的PET扫描仪的各项性能日臻完善，它正逐渐成为现代生物医学研究的一项重要工具。小动物PET将在药物寻找和开发、疾病研究、基因显像等领域发挥重要作用。在生物医学中，很多研究需要在动物模型上实施，成功后才能进行临床研究。传统的一些研究方法不能够提供活体内的动态信息，需要利用新的工具和方法从分子水平上观察活体实验动物的生理生化过程。近些年来，一些临床用的医学影像技术，如CT, MRI, SPECT和PET已被用于小动物科学实验。其中，PET利用正电子核素标记示踪分子进行活体显像，能够无创伤地、动态地、定量地从分子水平观察活体的生理、生化变化特点。但是，将临床用的PET扫描仪用于小动物显像，不仅在费用上是极大的浪费，效果也欠佳。随着传统探测器的改进和新的探测技术的不断涌现，专门为小动物显像设计的PET扫描仪的探测效率和空间分辨率大大提高，小动物PET正越来越多地用于现代生物医学研究。小动物PET将成为药物的寻找和开发、以动物模型模拟人类疾病揭示疾病的生化过程、研究活体动物基因表达显像以及其他生物医学领域的重要方法。1 小动物PET的历史1991年 ， IngvarM 等将临床用PET扫描仪进行了大鼠脑显像，首次将PET用于动物实验研究。同年，Rajeswaran S等发表了用”C-diprenorphine进行大鼠脑显像的动态资料。但是，临床用PET的探测效率和空间分辨率低，无法清晰辨识小动物的器官结构，不能满足小动物显像的要求。从20世纪90年代开始，价格低、繁殖快、易得到的小鼠成为人类疾病动物模型的主体，而且随着分子生物学的发展，转基因鼠模型大量建立，小鼠基因测序即将完成，这就更需要研制专为小动物显像设计的PET扫描装置。1.1早期动物PET扫描装置的研制最早的动物PET是为非人灵长类动物显像设计的，20世纪90年代早期已经研制成功。如hamamastsu 研制的SHR-2000和CTI PET SystemsInc研制的PET，适合用于非人灵长类动物显像，也可用于犬齿类动物显像。由Hammersmith医院与CTIPE TS ystems In c联合研制的RATPET扫描仪是第一台专门为啮齿类动物显像设计的。尽管空间分辨率没有较大的提高，但是已经可以用于研究大鼠脑神经受体。早期动物PET扫描装置的研制为人们展现了专用小动物PET的应用前景。1.2 小动物PET扫描装置的研制早期动物PET扫描装置都是用锗酸秘晶体配以光电倍增管来探测的，存在很多缺点，需要采用其他方法来提高探测器的分辨率。随着PET新设计的不断出现，如新闪烁晶体的研制、新的光电转换器件的引人和图像重建算法的改进等，许多研究小组开始应用这些新的设计开发小动物专用PET加拿 大 Sherbrooke大学研究小组研制的小动物PET首次用固体光子探测器一雪崩型光电二级管代替光电倍增管，能够获得较高的空间分辨率和计数能力。比利时布鲁塞尔大学研究小组用BaF2晶体和充有四一二甲胺乙烯(tetrakis-dimethy laminoethylene,TM AE)气体的光敏感多丝室构成了一种用于研究小动物的PET系统，该系统预计空间分辨率为3mm。德国Jtilich大学WeberS 等研制的Tier-PET使用了忆铝钙钦矿晶体，采用可变距旋转探头加上位置敏感的光电倍增管，使分辨率达到2mm高密度雪崩室(high density avalanche chamber,HIDAC)技术最近用于小动物PET的研制。2 小动物PET在生物医学研究中的应用小动物 PET可以测定正电子核素标记示踪分子在同一活体实验动物体内的空间分布、数量及其时间变化。每只动物都可以重复进行研究，可以自身为对照，避免了组内差异，大大减少了动物的使用数量。小动物PET扫描装置的另一个优点是可以将动物实验结果和临床研究统一起来。因此，这种非侵人性动态显像技术不仅给药物开发和研究提供了新的手段，还可用于人类疾病动物模型研究、基因表达显像等方面。2.1 小动物PET在药物寻找和开发中的应用现在研制成功一个一类新药仍然需要巧年左右，耗资1-2亿美元。人类基因测序的完成又提出了大量的药物可能作用的生物靶点，为现代创新药物的研究创造了新的条件，结果导致先导化合物的数量大大增加，尽管体外实验证明有活性，但还没有合适的方法证明在活体内也有效。这也是药物开发中的一个主要瓶颈，非常需要一个从发现前药到用于人体、从动物实验的结果外推