《毒理学基础》第九章发育毒性与致畸作用.pptVIP

毒理学基础 第九章　发育毒性与致畸作用 第一节 概述 发育毒理学 发育毒理学（developmental toxicology）：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制（mechanisms）、发病原理（pathogenesis）、影响因素和毒物动力学等（Klaassen,《Toxicology》6th edition）。概念的前后延伸 起源于畸胎学（teratology） 经历了一系列重大发育毒性事件后发展起来 历史的教训 1940年澳大利亚风疹大流行，次年流行婴儿先天性白内障、耳聋、智力不全、先天性心脏病 1945年广岛长崎原子弹爆炸，受辐射儿童小头畸形、智力低下，一年内死亡率25% 1960年反应停事件（thalidomide incident）， 欧洲出生8000多海豹畸形或海豹症（phocomelus）儿童 1968年日本多氯联苯污染米糠油事件，孕妇出现死产、早产、“油症儿” 1961~1970年美国在越战中使用落叶剂2,4,5-T（含TCDD），孕妇流产、产下小头和Down’s综合征畸形儿 1966~1972年美国孕妇服用己烯雌酚（diethylstilbestrol，DES），300多少女发生阴道癌 出生缺陷 出生缺陷（birth defect），指婴儿出生前已形成的发育障碍，即先天畸形（congenital abnormalities） 人类成功妊娠结局的比例非常低，着床后丢失占31%，着床前丢失超过50% WHO（60年代）：16个国家25个医学中心421 781次妊娠结局，严重畸形（major malformation）率0.46%，轻微畸形（minor malformation ）率1.27% 美国新生儿严重畸形率约3%，1岁婴儿6~7%，学龄儿童12~14%不同程度的出生缺陷（Kimmel，1992） 我国卫生部（1988）：29个省市1986~1987年1 243 284例围产儿，先天畸形率1.3%，推算我国每年有30~40万严重的先天畸形儿出生 人类出生缺陷的原因 遗传因素（基因突变、染色体畸变、DNA损伤等） 20~25% 环境因素（物理因素、生物因素、化学物因素、母体疾病）10% 原因不明（可能是遗传和环境因素相互作用的结果）65~70% 社会心理因素？？？ 第一节 概述 生殖发育毒性研究常用术语 孕体（conceptus） 胚体（embryo） 胎体（fetus） 胚胎（embryofetus） 幼体或仔体（pup） 成体（adult） 母体（maternal） 父体（paternal） 亲代（parental generation） 子代（offspring） 窝（litter） 基本概念 畸 形（malformation） 致 畸 性（teratogenicity） 致畸作用（teratogenesis） 致 畸 物（teratogen） 变异（variation）和差异（deviation） 基本概念 胚胎-胎儿毒性（embryo-fetal toxicity） 包括胚胎（ embryo-toxicity ）和胎儿毒性（fetal-toxicity） 母体毒性（maternal toxicity） 母体因素对发育毒性的影响：遗传、疾病、应激、胎盘毒性 基本概念 胎儿毒性与母体毒性的关系（4种情况，P.160） 1、具有胚胎毒性，但无母体毒性 2、出现胚胎毒性，也出现母体毒性 3、具有母体毒性，但没有致畸作用 4、在一定剂量下，既无母体毒性，也无胚胎毒性 基本概念 生殖毒性（reproductive toxicity） —指对雄性和雌性生殖功能的损害和对后代的有害影响，如生殖器官及内分泌系统的改变、对性周期和性行为的影响以及对生育力和妊娠结局的影响。 发育毒性（developmental toxicity ） —指在出生前经母体和/或父体接触环境因子引起的，在子代发育到达成体之前诱发和出现的任何有害影响。 发育毒性的表现 孕体死亡 生长发育迟缓 结构异常（畸形） 功能异常（生理、生化、行为等） 子代某些疾病的易感性增加 生殖毒性、发育毒性与畸形 发育毒性的机制 干扰基因表达 基因突变与染色体畸变 细胞增殖的改变 细胞凋亡 干扰细胞间的相互作用 胎盘毒性 干扰母体稳态 内分泌干扰作用 发育毒性的评价方法 人群资料：流行病学调查、出生缺陷监测、有控制的临床研究、个例报道（可靠） 整体动物试验（经典） 体外试验（筛选、补充、机制研究、替代？） 生殖发育过程的六个阶段 1、交配前到受孕：检查成年雄性和生殖功能、配子的发生与成熟、交配行为、受精； 2、受精到植入或着床（implantat