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第四章 外源化学物的毒理机制 学习要求: 掌握化学物产生毒性的可能途径 了解化学物的一般毒性机制 熟练掌握化学物毒作用的分子机制 了解常见的影响毒作用的因素 要评价化学毒物对机体是否具有毒性或毒性的大小就必须对化学毒物的毒性作用进行定性和定量的研究。 化学物质的毒理机制就是经研究毒物吸收以后在机体内引起的代谢功能和组织结构的变化规律。 主要涉及的毒作用机制有： 涉及干扰正常受体-配体的相互作用 干扰生物膜功能 干扰细胞能量生成 与生物大分子共价结合 氧自由基过量生成 细胞内钙稳态失调 细胞因子和细胞信号转导途径紊乱、选择性细胞致死 细胞程序性死亡（凋亡） 癌基因等肿瘤相关基因突变等等 一、终毒物(ultermate toxicant) 终毒物是指一种特别化学性质的物质，它可与内源性靶分子(如受体、酶、DNA、微纤维蛋白及脂质等)相互作用，使整体性结构和／或功能改变，从而导致毒性作用。 毒性作用的强度是由终毒物在其作用位点的浓度及持续时间决定的。 终毒物的类型及其来源： 母体化合物：铅、河豚毒素、CO 母体化合物的代谢物：砷→砷酸盐 在毒物生物转化期间产生的活性氧 如，过氧化氢、杀草快 内源性化合物 二、化学毒物产生毒性的可能途径 复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤： 毒物被转运到一个或多个靶部位 ↓ 毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 ↓ 细胞结构的损伤和功能的失调 ↓ 启动组织水平、细胞水平或分子水平的修复机制 ↓ 毒物引起的靶分予结构改变和/或功能紊乱超过修复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应 第二节 化学物质的一般毒性作用机制 1、局部刺激和腐蚀作用：硫化氢、氯气、沥青 2、扰乱正常代谢 影响组织对氧的利用 影响酶的活性 3、损害机体的生理功能 对消化功能、血液系统、免疫系统、肝脏、肾脏、心血管系统、呼吸系统、神经系统、生殖系统、内分泌系统的毒性作用 第三节 化学物质毒作用的分子机制 一、化学物质对生物膜的损害作用 对生物膜的组成成分的影响 对膜脂质的影响（改变膜脂质的组成 、改变膜结构的性质、引起膜脂质的过氧化） 对膜蛋白质的影响 对膜糖的影响 对生物膜物理性质的影响 对膜通透性的影响 如,重金属、DDT 对膜流动性的影响 如,DDT、对硫磷、乙醇、铅 对膜表面电荷的影响 细胞内钙稳态 离子钙和结合钙 细胞内钙离子浓度低于细胞外钙离子浓度 钙离子称为体内第二信使 “女儿国”的故事 在我国南方的深山老林里，就仍保持着女性至上的人际关系的村落，一个犹如神话传说般的“女儿国”。这个神奇的村落位于海拨1500多米我国的湖南炎陵、资兴和桂东县交界的群山之间。村落四面环山，山上竹修林茂，两泓溪流绕村而过，颇有人间仙境的感觉。村里的村民多为瑶族，大都以狩猎、采磨菇、卖竹笋为生。村子不大，也就60多人，但是90％以上都是女的，为了延续后代，她们只得从外村招婿上门续继香火。 据当地的老人讲，近100年来，这个村里几乎只生女孩不生男孩，尽管这些外来女婿不断改变这里的血缘关系，但“女儿国”的面貌仍然没有改变。有人推测， “女儿国”形成的原因可能与当地的水质有关。专家调查发现在这个村子的上游有一个废弃的锌矿，在矿床中含有镉，男人们喝了镉污染的水后，含有男性基因的精子就受到了损伤，育龄男子在喝了这个含有铬的水之后，就会破坏精子中的男性基因。所以，就导致了只生女孩不生男孩的局面，所以就很容易生女孩儿。 后来，国家有关部门首先清除了这个废弃的锌矿，然后又对这里的水进行了净化处理，生女不生男的状况才有所改变。 三、引起机体内生物大分子氧化损伤 1、自由基(free radicals)的来源与类型 增毒的过程主要是使外源化学物转变为： 亲电物、自由基、亲核物、氧化还原性反应物等 自由基：是指独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。 自由基的类型 （1）以氧为中心的自由基 活性氧(ROS)：一类化学性质活泼的含氧功能基团的物质。 包括：单线态（1O2）、超氧阴离子自由基(O-2· )、羟基自由基(·OH)、过氧化氢(H2O2)、臭氧(O3)、氮氧化物(NOX)、次氯酸(HOCl) （2）其他自由基 以氢为中心 以碳为中心（如三氯甲基自由基CCl3） 以硫为中心（如烷硫自由基R-S） 以氮为中心（苯基二肼自由基C6H5N=N·） 过渡金属离子（如Cu+/Cu2+,Fe2+/Fe3+） 自由基在生物体内来源主要有两个： 一是生物体正常生理过程产生的内源性自由基 由线粒体呼吸链电子泄露产生 由经过氧化物酶体的多功能氧化酶（MFO）等催化底物羟化产生 机体血红蛋白、肌红蛋白中还可通过非酶促反应产生自由基 二是外来化学物质在体内代谢而产生的 主要通过氧化还原反应产生 2、自由基对生物大