2.3.1β-内酰胺类抗生素的医药中间体.ppt

2.3 β-内酰胺类抗生素的药物中间体 2.3.1 概述 （一）抗生素概念 抗生素(antibiotic)是由微生物、植物和动物在其生命活动过程中所产生 (或化学合成)的，能在低微浓度下有选择性的抑制或杀灭其它生物或肿瘤细胞的有机物质。 青霉素、链霉素、红霉素等一类化学物质的总称。 抗生素的生产 目前主要用微生物发酵法进行生物合成。 少数抗生素用化学合成法生产,如氯霉素、磷霉素等。 将生物合成法制得的抗生素用化学或生化方法进行分子结构改造而制成各种衍生物，称半合成抗生素。 1922年，弗莱明发现了溶菌酶， 但试验表明，这种溶菌酶只对无害的微生物起作用。 1928年9月15日，弗莱明发现了青霉素penicillin。在弗莱明外出休假的两个星期里，一只未经刷洗的废弃的培养皿中长出了一种神奇的霉菌。 由于缺乏必要的实验条件、实验经费等，他终究没有成功地将青霉素分离提纯出来。 在他转向其它研究项目之前，他在1929年发表的一篇论文中介绍了自己的上述发现，但当时这篇论文并未引起人们的重视。 二战爆发，巨大的战争伤亡对抗菌药物产生了迫切的需求。 1938年，英国牛津大学病理学家弗洛里和德国生物化学家钱恩从期刊资料中找到了有关青霉素的文献。 1939年他们得到了英国和美国的关组织和基金会的支持。经过一年多的努力，弗洛里和钱恩终于提纯得到青霉素的结晶。 1940年，青霉素时入临床试验。 1943年青霉素药物完成了商业化生产并且正式进入临床治疗。 青霉素药物拯救了千百万人的生命。 1945年的诺贝尔医学奖授予弗莱明、弗洛里和钱恩。  由于β-内酰胺类抗生素具有广阔的市场，推动了青霉素类和头孢类中间体产销两旺，特别是头孢菌素侧链成为国际市场上的热门产品。 20世纪60年代后，抗生素开始进入半合成抗生素时代。 1959年英国的Chain利用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉素G制成了6-氨基青霉素烷酸（6-APA），同年英国Beecham公司从6-APA合成了苯乙青霉素，以后又合成了耐青霉素的甲氧西林，接着合成了耐霉、可供口服和注射的苯唑西林和抗菌谱广的氨苄西林，广泛的用于临床，从此半合成青霉素诞生了。 真正将半合成抗生素推向黄金时期的是半合成头孢菌素。 20世纪60年代在半合成青霉素发展的启发下，Glanxo公司从低活性的头孢菌素C经化学裂解得到7-氨基头孢烷酸（7-ACA）母核。 天然的头孢菌素-头孢菌素C（Cephalosporin C）是1956年发现的，1961年确认了它的化学结构,从此半合成头孢菌素的工作开始活跃起来. 20世纪60年代开发并应用于临床的代表药物有头孢噻吩（Cefalothin）、头孢唑啉（Cefazelin）（被称为第一代）； 20世纪70年代开发并应用于临床的代表药物有头孢沙定、头孢西丁、头孢美唑、头孢呋新（被称为第二代）； 20世纪70年代末80年代初开发并应用，头孢噻肟（Cefotaxime）、头孢他啶（Ceftazidime）（被称为第三代）； 20世纪80年代末90年代初开发并应用，头孢匹罗、头孢咪唑、头孢立定等许多抗菌活性较强的头孢菌素。 从青霉素G经化学扩环等一系列反应后制成7-氨基去乙酰基头孢烷酸（7-ADCA）,再由此母核半合成了可供口服的头孢氨苄、头孢克洛等头孢类药物。 由于头孢菌素母核比青霉素母核可供修饰的部位多，且对青霉素水解酶稳定，因此半合成头孢菌素的研究工作比半合成青霉素更为活跃。 目前世界上50%-80%的头孢菌素侧链产于欧洲，规模较大的头孢菌素侧链供应商有荷兰的DSM公司，西班牙Derivados公司和我国台湾的中国樟脑公司。 上述三家公司的各种头孢菌素侧链的产量占世界市场的80%。 2005年前，国内所需的上述中间体则大部分依赖进口。 山东金城医药化工公司，成立于1995年，淄博市淄川区，是目前国内主要的头孢类医药中间体科研、生产企业。其主导产品有AE活性、头孢他啶活性酯、呋喃铵盐、氨噻肟酸、头孢克肟酸及活性酯、头孢吡肟、头孢硫脒、DCC等多个品种，年生产能力达4000吨以上。目前，在国内的市场占有率已达60%以上。 40%以上出口，销往印度、日本、德国、意大利、韩国、伊朗、约旦、土耳其等。公司年销售收入近15亿元。 与生产β-内酰胺类抗生素有关的化工中间体分为: (1)青霉素用侧链; (2)头孢类抗生素用侧链; (3)β-内酰胺酶抑制剂。 2.3.2 青霉素类医药中间体 大多数青霉素的药物都有一个共同的部分，即6-氨基青霉烷酸（6-APA）。 半合成青霉素的合成就是以6-APA为基本母核，接上各种氨基侧链。 6-APA可以从无前体的青霉素发酵液中得到，但是大量的还是从青霉素G用酶解或化学裂解的方法得到。 目前，固定化霉法，可用于大规模的工业化生产。 （一） 6-氨