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利塞膦酸的合成 【摘要】 以烟酸为起始原料，经酯化、缩合、Willgerogt-Kinndler反应、水解等反应制得利塞膦酸，本合成工艺简单易操作，适合 工业 化生产，总收率26.3%。 【关键词】 利塞膦酸；中间体；合成 【Abstract】 Risedronate acid was synthesized from nicotinic acid via esterfication,condensation,Willgerogt-Kinndler reaction and hydrolysis.This synthesis is simple and suitable for industrial manufacture. The overall yield of 26.3%. 【Key words】 risedronate acid;intermediate;synthesis 利塞膦酸是合成第三代双膦酸盐类药物利塞膦酸钠［1］的重要中间体，利塞膦酸钠主要用于变形性骨炎Pagets病和 治疗 骨质疏松症，由美国宝洁（Procter Gamble）公司最先研制成功。利塞膦酸是制备利塞膦酸钠的重要中间体， 文献 报道的合成路线主要有两条路线： 方法 一是以3-甲基吡啶为起始原料，经氯化、氰化、水解得3-吡啶乙酸盐酸盐［2］，再与三氯化磷和亚磷酸反应制得；方法二是以3-乙酰吡啶为起始原料，与吗啡啉和硫经重排、水解得3-吡啶乙酸盐酸盐［3］，再与三氯化磷和亚磷酸反应制得。方法一使用到氰化物，而方法二原料易得，操作方便。笔者借鉴文献［3］进行了工艺改进优化，提高了产品收率和质量，更适宜工业化生产，总收率达26.3%。利塞膦酸的合成见图1。 1 烟酸乙酯（3）的制备 反应瓶中加入烟酸600g（4.88mol），无水乙醇1200ml（20.61mol），缓缓滴加浓硫酸360ml（6.76mol），加热，回流3h，然后蒸出乙醇，用15%的Na2CO3溶液中和调pH值至8，再用乙酸乙酯（2000ml×3）萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，收集bp：90～95/5mmHg馏分，得产物465g，收率为63.1%（文献［3］bp：90～94/5mmHg）。 　　2 3-乙酰吡啶（4）的制备 图1 利塞膦酸（1）的合成路线 反应瓶中加入甲醇钠240g（4.44mol），烟酸乙酯（450g,2.98mol），搅拌，缓慢滴加乙酸乙酯900ml，控制内温不超过50，滴加完毕，缓缓升至50左右，反应7h，再滴加稀盐酸（900ml HCL+1800ml水），加热，常压蒸除乙酸乙酯至馏分温度升至95，加热回流3h，冷却至室温，用30%NaOH调pH至8～9，用乙酸乙酯（1500ml×3）萃取3次，加无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，收集bp：85～90/5mmHg的馏分，得产品305g，收率84.5%（文献［3］：收率78%）。 3 3-吡啶硫代乙酰吗啡啉（5）的制备 反应瓶中加入3-乙酰吡啶300g（2.48mol），硫磺114g（3.56mol），吗啡啉1080ml（2.33mol），搅拌2h，加热回流6h，减压浓缩吗啡啉至干，得黑色油状物，该产品不需纯化，直接投入下一步反应。 　　4 3-吡啶乙酸盐酸盐（6）的制备 反应瓶中加入上一批3-吡啶硫代乙酰吗啡啉、浓盐酸1500ml（17.7mol），水750ml，搅拌，加热回流6h，加活性炭10g，加热回流30min，稍冷，抽滤，滤液减压浓缩至干，加异丙醇1500ml，搅拌，置冷库析晶，抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，60干燥，得产物348g，收率80.9%，mp152～155（ 文献 ［3］mp153～155，收率63%）。 　　5 利塞膦酸（1） 的制备 反应瓶中加入3-吡啶乙酸盐酸盐320g（1.84mol），亚磷酸352g（4.27mol），氯苯1500ml（14.66mol），加热回流，使固体完全溶解，缓缓滴加三氯化磷440ml（5.06mol），滴加完毕后加热回流5h，冷却，放出氯苯，加浓盐酸1856ml、水928ml，加热回流6h，加活性炭适量，回流30min，趁热抽滤，滤液浓缩至干，将浓缩液加入到3200ml无水乙醇中（缓慢加，边加边搅），溶液置冷库析晶，抽滤，滤饼用乙醇：水（2：1）溶液、无水乙醇洗涤，80烘干，得粗品360g，再用50倍量水重结晶，得化合物利塞膦酸精制品264g，收率50.6%。 【 参考 文献】 1 杜蕾，马培奇.第三代双膦酸盐类药物利塞膦酸钠. 中国 医药情报，2000，6（3）：1-4. 2 赵彦伟，唐龙骞.3-吡啶乙酸盐酸盐的合成.中国医药 工业 杂志，2002，39（9）：427-430. 3 黄宝莉，朱慧云.医药中间体3-吡啶乙酸