小热休克蛋白家族研究进展.ppt

小热休克蛋白家族研究进展 概 述 小热休克蛋白家族简介 分类 结构 特性 功能 小热休克家族成员简介 HspB1-HspB10 临床研究及进展 缺血再灌注损伤 肿瘤 神经系统疾病 展 望 热休克蛋白家族 生物细胞在高温环境下所表现的以基因表达变化为特征的反应称 热休克反应（heat shock response, HSR） 所产生的一组蛋白质叫热休克蛋白（heat shock proteins, HSP） 除了热休克外，许多其它理化及生物刺激都可诱导HSP的产生 热休克蛋白的功能 帮助新合成蛋白质的折叠，防止其互相聚集 帮助蛋白质的细胞内移位 帮助变性蛋白质的复性 通过泛素-蛋白酶体通路清除严重受损的蛋白质 小热休克蛋白家族 热休克蛋白家族（HSP）中低分子量蛋白亚家族分子量12～43KDa 作为重要的分子伴侣参与细胞骨架稳定、细胞迁移、调节细胞的生长与分化 ，与多种疾病的发生，发展关系密切 目前已发现并证实的哺乳动物小热休克蛋白 HSPB1-B10 小热休克蛋白亚家族 Ⅰ类亚家族成员 呈现泛素化表 (ubiquitous expression) 无组织特异性 包括 HspB1, HspB5, HspB6, HspB8 Ⅱ类亚家族成员 肌原性组织（Ⅱm） 睾丸组织（Ⅱt） 眼晶状体（Ⅱe） Ⅱm: HspB2, HspB3, HspB7 Ⅱt : HspB9，HspB10 Ⅱe : HspB4 小热休克蛋白特点 晶体蛋白结构域 亚单位/亚单位交换 四聚体为结合底物的活性单位 不同的小热休克蛋白之间可以交换亚单位 相似的四级结构 相似的亚单位位置 CRYAA/CRYAB/HSPB1/B2/B6/B8 与底物之间的作用 不同底物可结合于同一低聚物 亚单位与底物结合稳定 底物结合的亚单位在不同小热休克蛋白之间可以互换 亚单位不会自发释放结合的底物 与ATP水平有关 Three coupled equilibria 影响分子伴侣活性的因素 PH值 温度 结构/结合位点 亚单位的活性 低聚复合物的稳定性 目标蛋白质的分子量 家族成员-HspB1/Hsp27 第一个在哺乳动物中被证实 存在于众多组织中 热诱导表达 磷酸化是其活性形式 ( IL-2, TNF-α,GF) 磷酸化位点：Ser-15, 78, 82 p38 MAPK 及 p38MAPK 激活的蛋白激酶、蛋白激酶C (PKC) 家族成员- HspB1/Hsp27 参与调节细胞的生长与分化 影响细胞骨架稳定及肌肉收缩（肌动蛋白结合蛋白） 抗凋亡 与细胞耐热性及抗药性的形成有关 与多种肿瘤密切相关：肝癌、乳腺癌、恶性纤维组织细胞瘤、黑色素瘤等 与神经系统疾病相关 家族成员- HspB2/MKBP 强直性肌营养不良蛋白激酶结合蛋白 ( Myotonic dystrophy protein kinase binding protein，MKBP ) 存在于心肌，骨骼肌 与HspB5基因串联排列在人类的第11 号染色体上,由共同的启动子来启始基因的转录 无明显磷酸化 热诱导不影响表达 家族成员- HspB2/MKBP 对骨骼肌、心肌细胞的发育是必需的 热休克后在细胞内重新分布,作用于细胞骨架结构 在强直性肌营养不良患者骨骼肌细胞中表达上调 家族成员- HspB3/HSPL27 通过分析人类心肌cDNA 文库而发现的, 定位于人类染色体5q11. 2 通常缺乏氨基端保守序列和羧基端尾序列 对维持心肌细胞的结构和功能非常重要 在环境压力下, 迁移到细胞骨架并与之结合，抑制肌动蛋白的聚集 家族成员- HspB4/HspB5 由 Berzelins 于1830年从晶状体中分离出来并首次命名 αA 晶体蛋白(αA -crystallin , CRYAA 或 HSPB4 ) αB 晶体蛋白(αB -crystallin , CRYAB 或 HSPB5 ) αA与αB 晶体蛋白在基因序列上具有53 %同源性 家族成员- HspB4/HspB5 家族成员- HspB4/HspB5 家族成员- HspB6/ Hsp20 表达于许多组织，尤其在心脏中有很高的表达，达1.3% 与 HspB1 和 HspB5 有很高的同源性 热诱导不影响表达 磷酸化 位点： Ser-16 Ser-157 磷酸化酶：PKA/PKG 中性及偏碱性环境下活性增强，酸性环境活性显著下降 家族成员- HspB6/ Hsp20 与血管平滑肌舒张有关 抑制血小板聚集 增强体外心肌细胞收缩功能 缺血再灌注后在心肌细胞内重新分布于细胞骨架系统，对抗再灌注诱发的心肌细胞凋亡，减轻心肌梗塞，促进功能恢复 家族成员- HspB