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从细菌耐药机理研究合理选用抗菌药物 中山大学附属三院 唐英春 细菌的耐药是人类与细菌长期生存斗争的结果，从临床治疗的角度了解抗菌药物耐药的同时应清楚微生物的特点、微生物是通过什麽机理产生耐药的 细菌耐药机理,能在一定程度上反映出其本质，而细菌的耐药是复杂的，不是一成不变的，随着用药而改变， 很多细菌又是多重耐药，我们的任务：如何避免产生耐药， 如何克服耐药， 如何选用相对敏感的药物治疗， 开发新药。 从几种主要的耐药菌， 革兰阳性菌中棘手的细菌 MRSA、VRE 和 DRSP(PRSP)为代表。 革兰阴性菌中 大肠埃希菌，肺炎克雷白菌，绿脓假单胞菌等（产生β-内酰胺酶）为代表。 剖析其耐药机理。 MRSA耐药机理 临床工作中常遇到病原菌已明确为MRSA但治疗效果不好，其原因是它多重耐药，机理复杂， ①β-内酰胺类抗菌药是作用于细菌的细胞壁，破坏其细胞壁的合成，是通过青霉素结合蛋白（PBP）而发挥作用。金黄色葡萄球菌有4种青霉素结合蛋白（PBP）PBP1， PBP2， PBP3， PBP4，它们各有其作用，PBP2是细胞壁形成的酶，?——内酰胺类抗生素与酶的亲和力强，该药与PBP2结合，反之与酶的亲和力低，不能与之结合，细胞壁仍能合成。 MRSA 除上述4种PBP外诱导产生了PBP2，PBP2与青霉素等亲和力低，不能与之结合，细菌细胞壁仍能形成因而耐药。PBP2的 编码的基因称mecA基因，包括mecA基因的mec序列是大约52Kb的巨大基因群。该基因不是金葡菌本身携带的而是外部传入的，关于其起源至今仍未清楚， 在其领域的两端呈相反方向重复构造，mec基因序列全部都是运动的基因，以基因盒的方式从染色体向染色体转移，因此被称为Staphylococcal cassett Chromosome(SCCmec),在SCCmec中有转座子Tn554,IS431, 在mecA基因的上游有以转化酶或溶解酶族的定位重组酶两个编码的基因 已查明根据这些重组酶ccrA（cassette chromosome recombinase A）以及 ccrB(cassette chromosome recominase B)进行特定部位特异方向的结合和正确的切除。 目前世界范围内发现了三种完全不同的基因盒，其中任何一种都能插入甲氧西林敏感的葡萄球菌(MSSA)的染色体DNA部位（attB）使其成为MRSA 。 MSSA attB ccrA,B mecRI mecA Type1 ccrA,B Tn554 mecI mecRI mecA Type2 ccrA,B Tn554 mecI mecRI mecA Type3 Hg Tc Tc:对四环素耐药，Hg:对水银耐药的转座子 Tn554带有对红霉素耐药，并载有插入型质粒pUB110耐氨基糖甙类的转座子 Type1是1960年在英国最早发现的MRSA NCCLS10442株 Type2是pre-MRSA 的N315株 Type3是1980年以欧洲为中心世界广为流行的MRSA的一种，从新西兰分离的85/2082株 ②有mecA基因不表现耐药，80年代已发现金葡菌中存在有带mecA基因而并不对甲氧西林耐药株，对此称为前MRSA，对mecA基因上游进行调查分析，发现在其上游存在控制mecA 基因活动的mecI mecRI基因。证实了mecI基因有控制mecA基因作用。 这些调节基因变异或缺失有重要意义。实验除去这些调控基因形成了耐药性和PBP2’的表达，证实了mecI基因有控制mecA基因作用。 近年来研究DNA水平的分型与多重耐药之间有一定的联系，其原因是其耐药株引起的感染不易控制而成为流行株（(EMRSA). mecI mecRI有吸引其他耐药决定因子整合