第三章_微生物药物1.pptVIP

微生物药物 微生物代谢产物 初级代谢产物和次级代谢产物区别和联系 概念不同 产物不同 存在的范围不同 对微生物的作用不同 同微生物生长过程不同 对环境条件的敏感性和遗传稳定性上明显不同 相关酶的专一性不同 具有连续性 微生物药物 指由微生物在其生命活动过程中产生的、具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物 微生物药物研究的进展 2500年前-豆腐霉治疗痈 青霉素的发现-视频 传统抗生素的发展 抗菌抗生素 抗肿瘤抗生素 抗虫抗生素 农用抗生素 抗病毒抗生素 新型化学结构抗生素 替考拉宁、雷莫拉宁、达托霉素、共杀菌素-控制耐药菌的感染 半合成抗生素的发展 对原有抗生素进行结构改造来寻求更好临床效果的新衍生物。 青霉素G衍生物 头孢菌素C衍生物 60多种 氨基糖甙类抗生素 卡那霉素------- 大环内酯类抗生素 红霉素---- 抗肿瘤抗生素 柔红霉素-阿霉素 其他生理活性物质-微生物药物的最新成员 酶抑制剂 免疫抑制剂 酶抑制剂 洛伐他丁、普伐他丁 抑制HMG-CoA还原酶-治疗高脂血症 阿卡波糖-直接来源于微生物的代谢产物 米格列醇、伏格列波糖-化学与微生物发酵获得 抑制体内葡萄糖苷酶的活性—治疗糖尿病 奥利司他-毒三素链霉菌代谢产物经过化学修饰后获得。 目前市场上唯一一种非抑制神经系统的减肥药。 作用机制为抑制体内胰脂肪酶的活性抑制脂肪的合成。 免疫抑制剂 环孢菌素A 真菌产生的，11种氨基酸组成 用于临床肾移植 他克莫司 FK-506 链霉菌产生，疗效更好 西罗莫司 雷帕霉素 之前是抗真菌抗生素 可与环孢菌素合用抑制免疫活性 寻找微生物新药的主要途径和方法 建立新的筛选模型 扩大微生物来源 从人类以前较少涉足的海洋、高寒冻土地区、高温地区（如热带 ）的微生物中筛选新的生理活性物质。 对已知微生物药物或微生物来源的先导化合物进行化学修饰 先导化合物 能进行各种结构修饰的母体化合物或活性分子设计时最初产生的结构图像。 应用次级代谢产物的生物合成原理，创造微生物新药 改变培养基成分，控制发酵条件定向生物合成 诱变微生物激活沉默基因或阻断某些生物合成途径，产生新的生物活性物质。 构建能产生微生物新药的基因工程菌 构建基因工程菌生产杂合抗生素。 微生物药物生物合成的代谢调控 研究微生物药物合成机制的常用方法 刺激试验法--添加前体物质 静息细胞发酵法—饥饿后试验 无细胞提取液法—酶制品 遗传特性诱变法-人工诱变获得负变株 同位素示踪法-同位素标记化合物进行生物合成，测定产物或中间体同位素含量。 几种重要的微生物代谢调节机制 酶合成的诱导调节 代谢产物的反馈调节作用 碳分解代谢产物调节 氮分解代谢产物调节 磷酸盐调节 细胞膜透性调节 细胞生长期和次级代谢产物生产期的相互关系 酶合成的诱导调节 组成酶 诱导酶—作用机制 实例：蛋氨酸对作为诱导物调节头孢菌素C的生产。 代谢产物的反馈调节 反馈阻遏-控制酶的合成 反馈抑制-控制酶的活性 抗生素本身的积累、次级代谢产物的累积，或初级代谢产物作为前体物质时的反馈调节 碳分解代谢产物调节 葡萄糖是菌体生长良好的碳源和能源，但对青霉素、头孢菌素、卡那霉素、新霉素、丝裂霉素等都有明显降低产量的作用。 氮分解代谢产物调节 在初级代谢中，氮分解代谢产物调节，即被迅速利用的氮源(氨)抑制作用于含底物的酶(蛋白酶、硝酸盐还原酶、酰胺酶、脲酶、组氨酸酶)的合成。在次级代谢中，其阻遏作用也确实存在。在抗生素生产中使用黄豆饼粉就是由于它缓慢分解成有阻遏作用的氨基酸和氨，防止或减弱氮分解代谢产物阻遏作用的结果。 磷酸盐调节 磷酸盐不仅是菌体生长的主要限制性营养成分，还是调节抗生素生物合成的重要参数。其机制按效应剂说有直接作用，即磷酸盐自身影响抗生素合成，和间接作用，即磷酸盐调节胞内其他效应剂(如ATP、腺苷酸能量负荷和cAMP)，进而影响抗生素合成。 已发现过量磷酸盐对四环素、氨基糖苷类和多烯大环内酯等32种抗生素的合成产生阻抑作用 细胞膜透性调节 营养期(生长期)和分化期(生产期)的关系 3.3.4青霉素和头孢菌素的生物合成机制和代谢调节 氨基酸前体的生物合成 缬氨酸的生物合成 半胱氨酸的生物合成 侧链的来源 * * 碳分解代谢产物调节指能迅速被利用的碳源(葡萄糖)或其分解代谢产物，对其他代谢中的酶(包括分解酶和合成酶)的调节。分为分解产物阻遏和抑制两种。 外界物质的吸收或代谢产物的分泌都需经细胞膜的运输，如发生障碍，则胞内合成代谢物不能分泌出来，影响发酵产物收获，或胞外营养物不能进入胞内，也影响产物合成，使产量下降。 如在青霉素发酵中，产生菌细胞膜输入硫化物能力的大小影响青霉素发酵单位的高低。如果输入硫化物能力增加，硫源供应允足，合成青霉素的量就增多。