CTLA一4及其衍生物和支气管哮喘.PDFVIP

CTLA一4及其衍生物和支气管哮喘 陈煦艳季伟 1．2 在过敏性哮喘的发病机制中，Thl／Th2亚群数 CTLA一4的功能和作用机制CTLA一4只表达 目和(或)功能比例失衡是哮喘最重要的免疫学异 常，其中CD4+T细胞在启动抗原特异性免疫应答过 程中起重要作用，它的增殖活化需要两个刺激信号： 第一信号(识别信号)由T细胞受体(TCR)与抗原提同保守 6 肽序列 呈细胞(APC)提呈的MHC一抗原肽复合物相结合所 产生，第二信号(共刺激信号)由APC表面的共刺激 CD28与B7的结合力高20～150倍[3]。 分子与T细胞表面对应受体分子相结合产生。目前 目前认为，CD28是一种T细胞辅助分子，其与 认为CD28和CTLA-4是一对具有正负调节功能的 重要共刺激分子，细胞毒性T细胞相关性抗原～4 (CTLA一4)和CD28竞争性结合B7分子从而下调或作用，诱导T细胞增殖和多种细胞因子的产生。 终止T细胞反应。CTLA4一Ig能有效抑制哮喘动物 模型的气道高反应性、肺部嗜酸粒细胞(EOS)增多 共刺激分子，其可能的机制为；APC表达较少的B7 等表现，使抗原导致的气道功能紊乱症状明显减轻。 但研究表明，T细胞的活化存在非CD28依赖的途 量低，因其与B7有高亲和力，故可阻止T细胞反应 径口]，而且CTLA4一Ig阻断CD28／B7共刺激途径诱 的启动；在激活的B细胞、树突状细胞等APC表达 导的T细胞无能在一定条件下可以逆转，因此， 高水平B7分子时，B7／CD28信号传递途径占优势， CTLA4一Ig的单独使用价值有一定的局限性。 T细胞被激活，分泌IL一2等细胞因子并增殖、分化 CTLA4一FasL融合蛋白在体外能抑制混合淋巴细胞 为效应细胞，大量激活T细胞。激活的T细胞大量 反应和诱导淋巴细胞凋亡效应，且作用比CTLA4一Ig 和sFasL联合应用强。设想CTLA一4及其衍生物将 为哮喘临床治疗提供广阔前景。本文就该问题作一 转录因子的活性，继而下调或终止T细胞的反 综述。 应I-4’5]。由于第二信号的传递有赖于抗原多肽传递 1 CTLA-4的结构、功能和作用机制 的第一信号，从而决定了这种免疫正负调节的特异 1．1 CTLA一4的结构细胞毒性T细胞相关抗原4 性，而并不影响其它正常的免疫反应。 (CTLA一4／CDl52)和CD28同为免疫球蛋白超基因 2 Fas／FasL的结构、功能和作用机制 家族成员，具有70％的共同氨基酸序列，均为表达于 2．1 Fas／FasL的结构 T细胞表面的跨膜受体，包括IgV样胞外区、疏水跨 膜区和高度保守的胞内区，该分子的基因位于人染 为I型跨膜糖蛋白，属于TNF／NGF受体家族成员。 色体2q33区，含有4个外显子，分别转录前导肽、膜 外段、跨膜区、膜内段RNA，编码RNA全长 650bp[2]。在进化上CTLA-4是个非常保守的分子， 因定位于10号染色体长臂。 氨基酸序列分析显示人和鼠的CTLA4分子70％是 同源的，其中胞质区完全相同，完整的CTLA一4在T 细胞表面主要以二聚体形式存在，部分以单体形式 存在，单体分子质量为40～43ku。 作者单位：215003苏州大学附属儿童医院呼吸科 necrosis 万方数据 于肿瘤坏死因子(tumor 族的一种Ⅱ型膜蛋白，在体内以三聚体的形式存在， 并可在金属蛋白酶的作用下被切割