药物遗传学幻灯片.pptVIP

第10章 药物遗传学 是生化遗传学的一个分支，它是研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中的作用。 药物的代谢过程： 药物 膜蛋白转运 吸收 与血清蛋白结合运输 与靶细胞（受体）相互结合 一系列酶促反应 生物转化（降解、解毒-------） 排泄 药物的吸收: 一些药物的吸收需借助膜蛋白的转运，若膜蛋白异常就会影响药物吸收。 药物的分布：许多药物在血液中与特殊的血浆蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白的异常会影响药物在体内的分布。 药物与靶细胞相互作用：主要是通过与靶细胞上的受体结合，从而使药物产生某种效应。受体异常就会使药物不能产生正常药效反应。 药物的转化和分解：大部分药物在肝脏经酶的分解代谢而失去活性或者被激活，因此酶的活性对药物的作用至关重要。酶活性降低，药物或中间代谢产物贮积，损害正常生物功能；酶活性异常升高，降解速度过快，也可造成毒性物质的堆积。 为什么说基因是导致药物反应差异的重要因素？ 琥珀酰胆碱敏感性（AR） *无过氧化氢酶症 是治疗结核的药物，在体内吸收迅速，失活后排出，排出快的病人称为快灭活者，而排出慢的病人称为慢灭活者。研究表明快灭活者肝内乙酰基转移酶的活性较高，而慢灭活者肝内该酶的活性较低。 四、异喹胍－金雀花碱多态性 异喹胍(debrisoquine,DB)是一种降压药，其作用剂量差别很大，今已不用。但其代谢多态性很重要。 DB有一部分在体内被代谢，其代谢方式主要是４位羟化，少量的５位、６位、７位和８位羟化。从尿中排出大量未经改变的药物，同时伴有4-羟异喹胍(4-OH-DB) 和少量的其它四个异喹胍。 用代谢比值来表示其代谢情况：（8小时尿液） MR以12.6为界： 12.6为强代谢者（Extensive metabolizer,EM） 12.6为弱代谢者（Poor metabolizer,PM） 遗传方式：AR 羟化代谢：CYP2D6催化。 基因定位：22q13.1-qter 等位基因：2D6-wt，2D6-A、2D6-B、2D6-C、2D6-D 人群分布（弱代谢者）：埃及人1.5%，加拿大人12%，…,中国各民族中藏族1.52%，维吾尔族0.63%，蒙古族0.81%，….. 异喹胍弱代谢者对很多其它药物也是弱代谢者。这些药物有β受体阻断药，抗心律失常药等 第四节 药物基因组学 是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。 药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出的,遗传多态性是药物基因组学的基础。 药物基因组学 药物基因组学的最终目标: 个体化用药(personalized medicine) 几点启示 药物遗传学研究可以使我们更加准确地选择药物、决定剂量、并避免严重副反应。 药物治疗更应该考虑个体的遗传组成，而不仅仅根据其体重的大小。 分析药物的遗传学差异也可能成为一种筛选高风险家族的理想方法。 小结 掌握琥珀酰胆碱敏感性药物反应的遗传机理 掌握异烟肼慢灭活者和快灭活者的遗传机理 掌握G6PD缺乏症临床症状、发病机理 了解人类对酒精耐受性和酒精中毒的遗传基础 了解吸烟引起慢性阻塞性肺疾患遗传学基础和吸烟与肺癌关系 了解药物基因组学的研究内容和应用 复习题 名词解释：药物遗传学、药物基因组学、特应性、生态遗传学 简述长期服用异烟肼对不同人群的毒副作用及遗传基础。 简述葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者的临床表现及代谢遗传基础。 是麻醉时发生的一种并发症。当患者使用全身性吸入麻醉剂或使用肌肉松弛剂（琥珀酰胆碱等）麻醉剂时，出现体温升高（可达42℃）、肌肉强直、心动过速、呼吸困难、呼吸性和代谢性酸中毒、电解质紊乱（高钾血症、低钙血症）、肌蛋白、骨骼肌中磷酸激酶升高等变化 五、恶性高热（malignant hyperthermia） 常染色体不完全显性遗传，有遗传异质性 本病发病原理不清楚 基因定位与19q13。 生态遗传学 （ecogenetics） 生态遗传学（ecogenetics）是研究群体中不同基因型对各种因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分支学科。因此毒物遗传学和药物遗传学都可以归入生态遗传学的范畴。 毒物与药物之间，没有严格的界限，药物过量可以引起中毒，少量毒物也可以作为药物使用。 环境中的某些诱变剂、致癌剂、或者致畸剂在群体中引起不同的个体反应，某些个体对这些有害因子表现出易感倾向。 成人低乳糖酶症是指年长的儿童和成人进食牛乳和乳制品后，由于乳糖酶失去活性，乳糖不能被水解而贮留在肠内，通过渗透机