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第十七章 个体化用药方案设计 治疗药物监测的最终目的就是个体化给药，按照患者的具体情况给予符合患者自身情况的用药方案。目前治疗药物监测研究越来越关注这一终端指标的实施，不同的临床试验方法被引入。个体化用药的思想已经逐步深入到临床治疗的理念中来，目前国际TDM研究的核心思路就是个体化给药的开展与实施，因此如何进行此项工作就成为未来治疗药物监测的重点，也是主要研究方向之一。 第一节 个体化用药方案设计的理论依据与临床意义 个体化用药方案设计的理论依据 临床意义 必须的条件 临床资料、血药浓度数据、药动学资料 一般步骤 第二节 个体化用药方案设计的方法 (一)稳态一点法： 多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。 D’= D *(C’/C) D原剂量 C’目标浓度 D’校正剂量 C测得浓度 (1)使用该公式的条件是，血药浓度与剂量成线性关系。 (2)采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常多在下一次给药前，所测即为偏谷浓度。 (二)重复一点法： 测定和求算病人药代动力学参数的系统方法是在给药后采取一系列血样，并应用计算机拟合相应的房室模型及算出数据。所得参数齐全、准确，但费时费力，不便采用。 Ritschel在70年代末提出了简便的方法，重复一点法。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数(K)和表观分布容积(V)。 具体方法：给与病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按下述公式求算K和V。 K=[ln(C1/(C2-C1))]/T V=De-KT/C1 其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，T为给药间隔时间。 (三)多点法 从患者取得5个点以上的血样 测得血药浓度后，用传统的药代动力学参数计算方法，求得其个体参数 用求得的药代动力学参数调整给药方案 精确可靠，但采血样点较多 例：世界第二例换脸受者免疫抑制剂的个体化用药 临床药动学监测 建立快速、灵敏、精确、可靠的免疫抑制剂FK506、霉酚酸（MPA）等血药浓度的检测方法。 监测并计算FK506、霉酚酸等免疫抑制剂在人体内吸收、分布、代谢、排泄的速度和程度（药动学参数）。 药动学参数的校正和应用 根据免疫抑制剂在患者体内的药动学参数与药效学(PD)、不良反应(ADR)、病理生理检查结果间相关性分析，再次回顾、评价和总结各种免疫抑制剂的安全有效“治疗窗”。 四联免疫抑制方案 1、术中静脉滴注FK506，防止超级性排斥反应发生: 使FK506浓度达到50-70ng/ml 2、免疫抑制剂的治疗方案本患者采用“四联”用药方案：即他克莫司（FK506）+霉酚酸酯（MMF）+强的松+ 塞尼哌. 使FK506谷浓度维持15-20ng/ml 使MPA谷浓度维持1-5mg/L 使塞尼哌谷浓度维持5-10mg/L 对免疫抑制剂应用安全性和有效性的评价 免疫抑制不足： 外观色泽、质地、神经感觉，（CD）系列 ，C反应蛋白、移植组织病理活检 免疫抑制过度： 感染、血细胞分析、肝肾功、肿瘤、血糖、运动系统障碍 (四)群体药动学 (Population pharmacokenetics, PPK） 群体药动学是将经典的药动学模型与群体统计学模型结合起来的新型的药动学研究方法，它定量的考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药物动力学参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体内变异，研究给予标准剂量方案时的药动学特征个体间的变异性，使临床给药方案更加方便、合理、有效，从而提高疗效，减少不良反应。 群体药动学 群体药动学是在药动学基础上发展起来的。同时考虑不同影响因素对结果的偏差，可以估算出不同个体间的偏差以及个体内的偏差，全面反映药物应用的实际情况。 群体药动学模型 基础药物动力学模型、固定效应模型、统计学模型 群体药动学的优点（1） 稀疏数据 － Ⅱ、Ⅲ期临床试验的常规取样 － 特殊患者的药动学研究，例如老年人、儿童、肿瘤 患者等 不仅仅用于健康受试者，相对宽松的入选标准，更大的样本量，因此研究更加符合临床实际情况，结果更具有临床意义。 可以定量的考察不同生理、病理等因素对药物体内过程的影响，使影响药物药动学过程的因素明确化。 群体药动学的优点（2） 可以考察药物与药物相互作用的影响，从药动学的层次了解不同药物间的相互作用，并把这种关系定量化。 不同个体取样时间不必均