(10年11月简)第六章 抗体制药.ppt

第六章 抗体制药 概述； 单克隆抗体； 基因工程抗体； 多功能抗体； 抗体工程。 第一节 概述 免疫学知识复习： 抗原（概念，抗原决定簇）； 抗体（概念）； 免疫球蛋白（结构，水解片段，抗原结合价；功能）； 抗体研究的发展历史。 一 免疫学知识复习 1890年Behring和北里柴三郎发现白喉抗毒素,建立了血清疗法,开创了抗体制药。 1937年Tiselius用电泳法将血清蛋白分离为白蛋白、α、β、γ球蛋白，并证明抗体活性主要存在于γ球蛋白组分。 （一）抗原 抗原（Antigen，Ag）：是指能刺激机体免疫系统，诱导免疫应答，并能与应答产物如抗体或致敏淋巴细胞发生特异性反应的物质。 一个完整的抗原应包括两方面的免疫性能： 免疫原性（immunogenicity）指诱导宿主产生免疫应答的能力，具有这种能力的物质称为免疫原（immunogen）； 免疫反应性（immunoreactivity）指抗原与抗体或致敏淋巴细胞发生特异性结合的能力，亦称为反应原性。 抗原决定簇 抗原决定簇（又称表位，epitope）：指抗原表面决定其特异性的特定化学基团，是决定抗原反应性能呈现高度特异性的物质基础； 一个抗原的表面可以有一种或多种不同的抗原决定簇，每一种抗原决定簇决定着相应的特异性； 抗原决定簇的分子很小，大体相当于相应抗体的结合部位。一般由5－7个AA、单糖或核苷酸残基组成； 与抗体分子相结合的抗原决定簇的总数，称作抗原结合价（antigenic valence）。 （二）抗体 抗体（antibody,Ab）：是高等动物体在抗原的刺激下，由浆细胞所产生的一类能与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白。作为抗体，必须具备以下条件：A只有脊椎动物（鱼类以上）的浆细胞才能产生；B必须要有抗原物质的刺激；C能与相应的抗原发生特异性的结合；D其化学本质是一类具有免疫功能的球蛋白。（周德庆《微生物学教程》） 抗体是高等脊椎生物的免疫系统受到抗原刺激后，由成熟的B淋巴细胞产生的能够与该抗原发生特异结合的糖蛋白分子，它是机体免疫系统中最重要的效应分子，具有结合抗原、结合补体、中和毒素、介导细胞毒、促进吞噬等功能，从而发挥抗感染、抗肿瘤、免疫调节与监视等作用，因此，抗体又称为免疫球蛋白。（王旻《生物制药技术》） 抗体的产生：机体免疫系统受抗原刺激后，B淋巴细胞被活化增殖和分化为浆细胞，由浆细胞合成和分泌的球蛋白； 免疫球蛋白（Ig） 指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白。抗体是免疫球蛋白，而免疫球蛋白不一定都是抗体。抗体是生物学和功能上的概念，免疫球蛋白是结构和化学本质的名称。 （三）免疫球蛋白的结构 免疫球蛋白的基本结构　 重链糖基化 ，轻链无糖基化； 其中高可变区（Hypervariable region, HV区）或互补决定区（Complementary determining region, CDR）是抗原特异结合部位。 　　 免疫球蛋白的水解片段 单体：由一个“Y”形分子组成的Ig，IgG、IgD和IgE都是以单体形式存在的 双体和三体：IgA在人的血清中以单体形式存在，在分泌液中则以双体占优势。 五体：IgM Ig的抗原结合价 抗原结合价（valency）即每一Ig分子上能与抗原决定簇相结合部位的数目。 由一个轻链可变区和一个重链可变区可组成一个抗原结合价。 Ig的单体是二价，双体四价，三体六价，IgM理论上是十价，但经测定只有五价。 免疫球蛋白的功能 1.免疫球蛋白V区的功能 主要是特异性识别、结合抗原。由于Ig有单体、二聚体和五聚体，因此结合抗原表位的数目也不同。Ig结合抗原表位的个数称为抗原结合价。 2.免疫球蛋白C区的功能 （1）激活补体 IgG1～3和IgM与相应抗原结合后，可因构型改变而使其CH2/CH3功能区内的补体结合点暴露，从而导致补体传统途径激活。IgG4、IgA和IgE与抗原结合后不能激活补体传统途径，但其凝聚物可激活补体旁路途径。 　　 （2）细胞亲嗜性 IgG与IgE抗体具有亲细胞特性，可通过其Fc段与表面具有相应受体的细胞结合，产生不同的生物学作用。 （3）调理作用 IgG与细菌等颗粒性抗原结合后，可通过其Fc段与巨噬细胞和中性粒细胞表面相应IgGFc受体的结合而促进吞噬细胞对细菌等颗粒抗原的吞噬，此即抗体的调理吞噬作用。 （4）抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC） IgG与肿瘤或病毒感染的靶细胞结合后，可通过其Fc段与NK细胞、吞噬细胞和中性粒细胞表面相应IgGFc受体的结合，增强NK细胞和触发吞噬细胞对靶细胞的杀伤破坏作用，即产生ADCC效应。 （5）介导Ⅰ型超敏反应 IgE为亲细胞抗体，可通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表