微生物药物学第二十三章生物转化技术在现代医药中的应用.ppt

鲨烯合成酶抑制剂BMS188494关键手性中间体 S-（+）-二乙酯化合物的制备路线 八、抗肿瘤药物紫杉醇关键中间体的制备 紫杉醇是目前唯一已知能够抑制微管蛋白解聚过程的多环二萜类药物。天然的紫杉醇从yew bark 中分离获得，但其产率很低，1公斤紫杉醇需要大约2磅的yew bark（约3000棵树）。 用半合成的方法制备紫杉醇是最近几年研究的一个热点 其中用酶促方法制备C-13手性侧链取得了一定的进展：利用来源于洋葱假单胞菌的脂肪酶PS-300以及来源于假单胞菌SC 13856的脂肪酶BMS，能够对映体选择性地水解外消旋体醋酸酯cis-3-（乙酰氧）-4-苯基-2-杂氮环二酮73，至相应的(S)-醇74和所期望未反应的（R）-醋酸酯75，后者的转化率为大于48%（理论最大转化率为50%），对映体过剩率大于99.5%。用化学方法还原（R）-醋酸酯75，就可以得到C-13关键手性中间体（R）-醇化合物。 紫杉醇C-13关键手性中间体（R）-醇化合物的制备路线 九、法尼基合成酶抑制剂关键中间体的制备 法尼基转移酶抑制剂 法尼基合成酶抑制剂关键中间体（R）-77化合物的制备路线 14 S-左比克隆 S-zopiclone Sepracor USA C GABA受体激动剂、 氯离子通道激动剂 催眠 减少副作用、对胃 分泌影响较小 15 S-西酞普兰 S-citalopram Lundbeck Demark I 5-羟色胺摄入抑制 剂 抑郁症 仅S-异构体有该活 性，故可以减少剂 量 16 S-胺磺必利 S-amisulpride Synthelabo France I 多巴胺D1 /D2拮抗 剂 精神病 作用于边缘叶区D1 /D2受体和突触多巴 胺受体 17 左维拉帕米 Levoverapamil Chiroscience UK II 钙通道拮抗剂 心绞痛、高 血压、心律 失常 较右旋体作用强10 倍 18 Dexecadotril Bioproject France II 脑啡肽酶抑制剂 腹泻 acetorphan的R-异 构体，第二代脑啡 肽酶抑制剂 19 S-氟西汀 S-fluoxetine Sepracor USA II 5-羟色胺摄入抑制 剂、5-羟色胺2C拮 抗剂 偏头痛、抑 郁、厌食， 减肥 半衰期较短，对更 换治疗剂有利 20 R, R-福莫特罗 R, R-formoterol Sepracor USA II β2肾上腺素受体 激动剂 哮喘 起效快、持续时 间长，减轻心脏 毒性 21 R-酮洛酚 R-ketoprofen Sepracor USA II 环氧化酶抑制 剂、前列腺素合 成酶抑制剂、血 小板凝集抑制剂 抗炎镇 痛、牙周 炎 减轻胃肠道副作 用，对出血 时间无影响 22 S-奥昔布宁 S-oxybutynin Sepracor USA II 乙酰胆碱拮抗剂 泌尿系统 疾病、尿 失禁 解痉作用与外消 旋体或R-异构体 相同，但抗毒蕈 碱活性较后两者 低60~100倍 23 托莫西汀（R-型） Tomoxetine Lilly USA II 肾上腺素能递质 摄入抑制剂 注意力分 散、多动 症 起效快、无明显 的镇静作用 24 右氯谷胺 Dexloxiglumide Ratta Research Italy III CCKA抑制剂 过敏性肠 综合症、 便秘、消 化不良、 胃-食道反 流性疾病 较外消旋体及左 消旋体有效，毒 性降低 25 左西孟丹 Levosimendan Orion Pharma Finland III 肌钙蛋白钙结合 激动剂（增强肌 肉收缩） 心力衰竭 26 洛布卡韦 Lobucavir Bristol- Myers Squibb USA III DNA聚合酶抑制 剂 单纯性疱 症病毒、 巨细胞病 毒及HIV感 染 本品具有药理活 性，外消旋体 33054已中止开 发 27 d-哌甲酯 d-methyphenidate Celgene USA III 不明 儿童注意 力分散 提高疗效，减少 剂量 28 帕戈克隆 Pagoclone Rhone- Poulenc Rorer France III GABA受体激动剂 惊恐、焦 虑 已中止开发的 (+)-异构体 59037 29 潘拉唑 Perprazole Astra Sweden III H+、K+转移ATP酶 抑制剂 胃-食道反 流行疾 病、溃疡 奥美拉唑的单一 异构体，吸收迅 速、生物利用度 高 30 R-沙丁胺醇 R-salbutamol Sepracor USA PR β2肾上腺素受体 激动剂 哮喘 S-型异构体无支 气管扩张作用 31 左布比卡因 Levobupivacai ne Chiro