第四篇次级代谢.pptVIP

第四章 本章主要内容 引论 次级代谢物生物合成的前体 次级代谢物的生物合成原理 抗生素的生物合成 微生物次级代谢作用的调控 1.1 微生物次级代谢物的特征 （1）次级代谢产物一般不在产生菌的生长期产生，而是在随后的生产期形成。 （2）次级代谢物种类繁多，含有不寻常的化学键 （3）一种菌可以产生结构相近的一族抗生素 （4）一族抗生素各组分的多少取决于遗传与环境因素。 （6）次级代谢物的合成对环境因素特别敏感，其合成信息 受环境因素的调节 （7）微生物由生长期向生产期过渡时，菌体形态学上会发 生一些变化 （8） 微生物的次级代谢产物的合成过程是一类由多基因 控制的代谢过程 1.2 次级代谢物的合成 微生物次级代谢产物的合成过程可以概括为如下模式： 1.3 次级代谢物的类型 1.4 抗生素的生源学 生源学: 又称生物发生学，是研究一些天然物质(包括有生命的物质)发生、存在的原因，以及它对宿主、环境的作用的科学。 抗生素生源学: 研究一些微生物会产生这类对其他微生物、甚至对其自身有害物质的原因及这类物质的功能。 代谢调控学者认为抗生素的生源学是：次级代谢物的作用不在于产物而在于产物生产的过程 。 1.4 初级与次级途径的相互关系 初级代谢为次级代谢提供前体化合物 初级代谢中间体修饰为次级代谢终产物的方式 生物氧化与还原（醇与羰基的氧化、双键的引入或还原） 生物甲基化（甲硫氨酸为供体，常出现在合成最后一步） 生物卤化（对于分子上含有卤素的次级代谢物很重要） 2 次级代谢物生物合成的前体 2.1 研究次级代谢的意义 2.2 前体的概况 2.3 前体的作用 2.4 前体的限制性 2.2 前体的概况 可作为次级代谢物前体的物质 Betina认为，次级代谢物的前体大多数源自初级代谢的中间体： 糖类 莽草酸/或芳香氨基酸 非芳香氨基酸 C1化合物 脂肪酸 柠檬酸循环中间体 嘌呤和嘧啶 2.2.1 内源前体的来源 (1) 短链脂肪酸----大环内酯类抗生素 异戊二烯单位可参与萜和一些抗生素的合成，如真菌代谢物、动植物和真菌的甾类化合物 和萜的形成。 正常氨基酸和经过修饰的非蛋白氨基酸可用于合成同型肽类抗生素。有些次级代谢物含有不寻常的氨基酸 糖的碳架以整体的方式结合到抗生素，但是在结合前需要 经过差向异构化、异构化、氧化、去羟基、重排等环节。 2.2.2 外源前体的来源 青霉素G前体：苯乙酸、苯乙胺、苯乙酰胺、苯乙酰苷氨酸 头孢菌素前体－－－与青霉素基本相似 红霉素簇前体－－－丙酸 螺旋霉素前体－－－乙酸、丙酸、丁酸 麦迪霉素前体－－－丙酰CoA 环孢菌素前体－－－氨基酸 氨基糖苷类抗生素前体－－－N－乙酰葡糖胺、 N－乙酰胞壁酸 前体物质不能被吸收或者不能到达合成次级 代谢的部位 添加的物质可能对细胞本身的合成产生反馈 抑制作用，或者不是所需要的前体物质 添加的前体物质不是起限制作用的物质 其他的反馈抑制 4 抗生素的生物合成 4.1 抗生素的生物合成 （1）以短链脂肪酸为前体的抗生素 活性乙酸和丙二酸单体的依次结合，这种单体首尾缩合， 形成β－聚酮链 起始单位是乙酰CoA，丙二酰CoA为延伸单位，在缩合的 过程中形成乙酰乙酰CoA并释放一个CO2 。 此反应是附着于酶的表面进行的。 起始单位可以是乙酰CoA 、丙酰CoA或者更为复杂的CoA 衍生物 酯酰基CoA的形成 大环内酯类抗生素 (2) 以氨基酸为前体的抗生素 此类抗生素是氨基酸的衍生物，如青霉素、头孢菌素、环丝氨酸等。 青霉素的生物合成 (3) 以经修饰的糖为前体的抗生素 主要有氨基糖苷类、大环内脂类及蒽环类抗生素。 氨基糖苷类抗生素有100多种，产生菌有链霉菌、小单孢菌属、诺卡氏放线菌属、芽孢杆菌属及假单孢菌属。 5 微生物次级代谢作用的调控 5.1 微生物的次级代谢与其生命活动的关系 （1）次级代谢在微生物中起作用 （2）次级代谢与生长、分化的关系 （3）次级代谢产物合成的调控 ① 参与抗生素合成作用的酶的诱导及解除阻遏 ② 抗生素生物合成启动的控制 ③ 碳源分解代谢物的调节 ⑥ 抗生素生物合成的终止 ⑦ 人工克服微生物次级代谢控制作用的限制 ⑧ 定向抗生素的合成 5.2 基因工程在提高生成性能上的应用 强化网络控制机构 改变表达体系 扩增抗生素产生菌的抗性基因 提高编码关键酶的基因剂量 提高转移水平的表达效率 增强重组基因的