疾病的分子基础.ppt

* 一些重要的TSG TSG 染色体定位 TSG 染色体定位 p53 17p13.1 RB 13q14.1 WT1 11p13 p16 9q21 P15 9q21 NF1 17q1.2 P21 6p21.1 p27 12p13 BRCA1 17q12 DCC 8q21.2 FAP 5q21 p73 1p36.33 NM23 17q21.3 * 癌基因 Normal genes (regulate cell growth) 1st mutation (leads to accelerated cell division) 1 mutation sufficient for role in cancer development 抑癌基因 Normal genes (prevent cancer) 1st mutation (susceptible carrier) 2nd mutation or loss (leads to cancer) Epigenetics and cancer * * * 肿瘤发生的相关学说 两次打击学说 Alfred Knudson 1971 两次打击（two hit）学说： 连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。 生殖细胞突变+体细胞突变 　 遗传性肿瘤 正常体细胞两次突变 散发性肿瘤 * 二次突变学说：20世纪70年代Alfred Knudson提出视网膜细胞瘤是由两个独立并连续的基因突变产生的，即由二次突变事件引起的。遗传性肿瘤病例中，第一次突变发生于生殖细胞，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞，而第二次突变随机发生在体细胞中。而非遗传性视网膜母细胞瘤是同一体细胞发生两次独立的突变。因此前者具有发病早，双侧发病，有家族史等特点，而后者则相反。这一学说能最简单的解释肿瘤的显性遗传特征，还可以解释在其他情况下，肿瘤的发生是一种隐性事件，即野生型基因产物可以抑制肿瘤产生，肿瘤中这一对等位基因发生了失活。这一学说除了被用于分析视网膜母细胞瘤外，还被用于解释肾胚胎细胞癌等儿童肿瘤的发病原因及规律，而后被广泛用于分析各种肿瘤的发生。但该学说对于肿瘤发生中的各种遗传因素和环境因素的影响解释粗糙，不能具体分析，是其弱点。 * * 二次突变学说解释家族性和散发性视网膜母细胞瘤 * 肿瘤的多步骤发生学说 肿瘤是一种多因素、多阶段、累积渐进的过程 需要突破基因和细胞水平监视 具体过程分为 始动阶段：细胞癌基因和抑癌基因平衡被打破，细胞发生恶性转化 促进阶段：始动状态的细胞发生新的基因突变，细胞获得更强大生长动力；MHC分子表达降低，逃脱免疫监视。某些细胞系形成干系克隆。是治疗的关键阶段。 恶化转移阶段：增速加快，不再需要新的基因改变，对环境依赖减少，某些亚型表达转移基因，此时不可逆。 * 结肠癌发生的分子事件 * 精准医疗（Precision Medicine）是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。 其本质是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。 时代背景：高通量测序技术迅猛发展，测序成本越来越低 * * 精准医疗背景下的生殖医学 Cell Vol 155, Issue 7, 19 2013, 1492–1506 Genome Analyses of Single Human Oocytes 胎儿出生后，可根据其可能存在的特定基因测序结果在症状未出现之前采取预防措施。如PKU等 * 精准医疗背景下的代谢性疾病 精准医疗背景下的肿瘤诊治 精准诊断：肿瘤分组、分期 精准治疗：肿瘤化疗药物尤其靶向性药物成功治疗的关键 肺癌个性化治疗 编号 检测项目 检测方法 临床意义 1 RRM-1表达 免疫组化 RRM-1≥++：吉西他滨敏感性降低 2 Her-2表达 免疫组化 her-2≥++：吉赫赛汀敏感性较好 3 Tubulin β表达 免疫组化 Tubulin β≥++：紫杉醇类