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肿瘤分子诊断相关基因  背景介绍 2  与分子靶向药物疗效相关基因 4 EGFR 4 KRAS 5 BRAF 5 PIK3CA 6 EML4-ALK 6 Ret 7 MEK1 8 C-MET 9 ROS1 9 RET 10 JAK2 10 C-Kit 11 PDGFRA 11 BCR-ABL 11 HER2 12 AKT1 12  与化疗药物疗效相关基因 12 P53 13 ERCC1 13 BRCA1 14 TYMS 14 RRM1 15 STMN1 16 TUBB3 16 UGT1A1 17 TOP2A 18 FR1 18 VEGFR2 18 1 1 背景介绍 信号通路是指能将细胞外的分子信号经细胞膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应通路。这些细胞 外的分子信号（称为配体，Ligand ）包括激素、生长因子、细胞因子、神经递质以及其它小分子化合物等。 当配体特异性地结合到细胞膜或细胞内的受体（Receptor ）后，将细胞外的信号传递到细胞内。 细胞内各种不同的生化反应途径都是由一系列不同的蛋白组成的，执行着不同的生理生化功能。各个 信号通路中上游蛋白对下游蛋白活性的调节（包括激活或抑制作用）主要是通过添加或去除磷酸基团，从 而改变下游蛋白的立体构象完成的。所以，构成信号通路的主要成员是蛋白激酶和磷酸酶，它们能够快速 改变和恢复下游蛋白的构象。从细胞受体接收外界信号到最后做出综合性应答，不仅是一个信号转导过程， 更重要的是将外界信号进行逐步放大的过程。受体蛋白将细胞外信号转变为细胞内信号，经信号级联放大、 分散和调节，最终产生一系列综合性的细胞应答，包括下游基因表达的调节、细胞内酶活性的变化、细胞 骨架构型和DNA合成的改变等。这些变化并非都是由一种信号引起的，也可以通过几种信号的不同组合产 生不同的反应。 2 2 信号通路传导途径多种多样，目前最受关注的是与肿瘤治疗相关的EGFR信号通路，现以EGFR信号通 路为例作简要介绍。 配体与受体结合后，引起受体的二聚化作用，形成同型或异型二聚体。二聚化的受体发生交联磷酸化， 即一个受体和另外一个受体上特定酪氨酸残基磷酸化，激活胞内区的TK亚区，从而激发下一级信号传导。 EGFR主要与HER2形成二聚体。EGFR活化可分为3个步骤：（1 ）EGFR与配体结合后可导致受体形成同 源二聚体，也可与其他EGFR家族形成异源二聚体；（2 ）二聚体的形成促使EGFR胞内区6个特异的受体酪 氨酸残基磷酸化，分别依次将外界各种信号转导至胞内。主要通过两条途径将信号传递至细胞核，一条是 Ras→Raf→MAPK途径；另一条是PI3K→AKT→mTOR途径；（3 ）当信号传导至细胞核后，引起核内基因 转录水平的增加，产生细胞增殖、抗化疗、新生血管、抗凋亡、转化、转移等生理生化反应。EGFR通过介 导这些通路调节正常细胞的生长和分化，增加肿瘤细胞的侵袭力、促进血管生成、抑制肿瘤细胞的凋亡。 EGFR在肿瘤中的高度表达及其在肿瘤细胞生长、分化中起着重要作用的这些特点，使EGFR成为理想的肿 瘤诊断和治疗的靶点。 研究表明在许多实体肿瘤中存在 EGFR 异常。EGFR 与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移 及细胞凋亡的抑制有关。其可能机制有：EGFR 的高表达引起下游信号传导的增强；突变型 EGFR 受体或 配体表达的增加导致 EGF