HIV感染对CD4细胞数目的直接和间接影响.docVIP

HIV感染对CD4+细胞数目的直接和间接影响 CD4+T淋巴细胞异常 HIV感染的主要异常表现为CD4+细胞数目减少和功能较弱，这种免疫异常的可能原因、细胞死亡的表现、细胞增殖减少和有限的细胞再生CD4+T细胞亚群的描述。 HIV感染对CD4+细胞数目的直接和间接影响 在AIDS中首先发现的免疫异常是CD4+辅助淋巴细胞减少，CD4+细胞减少的确切原因仍不清楚。HIV感染中与CD4+细胞减少相关的发现为CD4+／CD8+细胞比例倒置。如前所述，CD4+细胞减少反映了病毒或其蛋白质对细胞的直接破坏、伴有细胞凋亡的免疫活化、免疫系统异常的继发效应(如CTL抗细胞效应)或细胞再生的缺失。循环CD4+T细胞减少的另一个原因可能是活化后滞留在淋巴结中，而CD8+T细胞则进入循环系统。另外，HIV能激发CD4+T细胞表达CD62L，并将之运送到淋巴结。CD4+细胞数目减少是CD4+和CD8+T细胞受体谱的破坏所致，对抗病毒治疗有反应的患者受体谱增加。 健康成人(30岁)成熟CD4+T细胞总数是2×1O^11。HIV感染后，CD4+细胞计数降到2OO个／υl时，细胞总数降低一半。发展到艾滋病阶段后，出现原态T细胞(CD45 RA+CD62L+)减少和活化的效应／记忆以及中枢记忆(CD45RO+)T细胞减少。另外，如下文所述，一些活化细胞可能不能有效行使功能。例如，有研究显示原发感染易于感染CCR5+CDl27+长期记忆细胞，并且多数HIV特异CD4+细胞表达CTLA-4并对抗原刺激反应弱。 重要的是，血液中的CD4+细胞水平并不能反映感染者真实的CD4+细胞数，因为消化道(gastrointestinal，G1)中CD4+T细胞下降最为显著。对恒河猴和人的研究表明，消化道淋巴组织中CD4+CCR5+静息记忆细胞数量最多，其中许多都感染了HIV。R5病毒(HIV或SHIV)感染早期此类细胞减少达到80％。这些细胞数目的减少可能是早期感染中病毒血症减轻(即靶细胞的减少)、机会性感染发生和其他消化道症状的原因。与之不同的是，表达CXCR4的原态细胞和记忆CD4+细胞主要在淋巴结中，是X4病毒的主要靶细胞。 HIV感染中低水平CD4+T细胞的原因是CD4+T细胞破坏增加，新产生的CD4+T细胞不足以补充破坏的细胞。新产生的CD4+T细胞来自淋巴组织中效应记忆细胞的复制，或由胸腺衍生的原态细胞产生。HIV感染进展的特征是T细胞平均寿命缩短并不能产生足够的细胞加以补充。因CD8+T细胞分裂、死亡的速率几乎与CD4+T细胞相同，CD4+T细胞数目的减少似乎表明HIV对CD4+细胞补充有选择性抑制效应。与之相关的发现是，HIV感染与IL-7受体α(IL-7Rα)表达降低相关，从而导致对IL-7诱导的细胞增殖敏感性降低。 细胞标记研究表明，未感染HIV的健康人CD4+和CD8+T细胞半衰期分别约84天和95天，细胞产生的绝对速率是每天1O个CD4+T细胞／υl和6个CD8+T细胞／υl。CD4+T细胞水平≥350的HIV感染者，各细胞半衰期约减少30％CD4+T细胞生成速率没有增加。对HIV感染过程中T细胞亚群动态变化进行详细分析表明，感染者产生长期存活表型的新CD4+T细胞(即原态和中枢记忆T细胞)能力减弱。较高比例新形成的效应记忆CD4+T细胞对HIV-1的反应表现为效应细胞的特点。这些细胞的特征是生存期短，分裂后三周内死亡。因这些细胞通常是HIV的靶标，其破坏早这一现象并没有显著影响CD4+细胞的总半衰期。 然而在感染晚期(350 CD4细胞／υ1)，CD4+和CD8+T细胞平均生存期缩短，平均半衰期约2O天，表明长期存活CD4+细胞缺失(如原态和记忆细胞)。产生新的长期存活CD4+细胞障碍的原因可能是活化诱导细胞死亡、直接病毒杀伤或是新细胞发育途径改变。新细胞产生障碍的后果是不能补充CD4+T细胞池。需要注意的是，即使在无症状感染阶段，肠道中CD4+T细胞的再生与血液中再生相比就明显延迟。 通过对人类特异淋巴细胞亚群生存期的研究绘制了多个生存曲线，有些记忆细胞可存活数年。早期对监控放射治疗后染色质损伤T细胞持久性的研究也提供了细胞周转率的估计值。用这种方法得出原态淋巴细胞每3，5年分裂一次，中枢记忆淋巴细胞每22周分裂一次。同时显示在缺乏抗原持续暴露情况下，某些记忆淋巴细胞能恢复为原态表型，但仅发生在中枢记忆细胞中，平均在3，5年后发生。 在HAART治疗仅12周后，某些部位CD4+和CD8+T细胞的产量和数目即可能增加，但GI部位的细胞不一定增加。新分裂细胞生存时间延长。治疗数月后，CD4+T细胞增殖减少，提示CD4+T细胞有自我平衡机制。因此，治疗后观察到较高水平CD4+细胞是半衰期长的细胞产生增加所致。 对HAART治疗1～3年感染者的研