脂蛋白-a研究现状课件1.pptVIP

* * 脂蛋白(a)研究现状 湖南医科大学附二院 心内科 赵水平 1963年, Berg（瑞典遗传学家）在分析兔抗血清与人LDL反应时, 发现了一种新的脂蛋白。 电泳时位于β和前β脂蛋白之间, 认为是LDL的遗传变异。 Berg 称之lipoprotein (a) [Lp(a)], 脂蛋白(a)。 Lp(a)的结构 Lp(a)含有类似于LDL的脂质核心和apo B, 此外还含有一独特的apo (a)。 apo(a)为高度糖基化的蛋白质(糖基化程度高达28.1%); 具有相当大的异质性,分子量200～800kDa不等; 主要是因apo (a)多肽链的长度不一所致, 而其长度又明显地受遗传因素的控制。 apo(a) 主要由一种称为Kringle的特征性结构所构成。 Kringle由80—114个氨基酸残基组成，含三个内部二硫键而形成三环结构，因类似丹麦蛋糕 (Kringle) 而得名。 Kringle有5种，分别命名为K1、K2、K3、K4和K5。 Utermann等研究揭示： 血浆Lp(a)水平受常染色体上单个位点多等位基因所控制, 呈显性遗传。 根据Lp(a)在SDS凝胶电泳中各异形体的迁移速度分为7种不同的表型: Lp(a)F、Lp(a)B、Lp(a)S1、Lp(a)S2、Lp(a)S3、Lp(a)S4、Lp(a)0。 apo (a)的异形体或Lp(a)表型与血浆Lp(a)浓度之间存在一定的关系: Lp(a)B、S1、S2伴有较高的血浆Lp(a)水平, 而Lp(a)S3和S4则伴有较低的血浆水平。 apo (a)基因的多态性可解释人群中个体间血浆Lp(a) 水平差异的 40-90%。人群中, 个体的血浆Lp(a)浓度与apo (a)表型相关,受其等位基因控制。 人类Lp(a)代谢的突出特征是, 个体间Lp(a)水平可相差100倍, 而个体血浆Lp(a)水平在一般情况下的变化则相对较小。但近年来观察到，Lp(a)是一种应急反应性血浆蛋白。 肝脏是apo (a)合成的主要埸所。 新合成的apo(a) 转运至肝细胞表面与apoB100进行组装成 Lp(a)。 Lp(a)与LDL不一样, 并不是由极低密度脂蛋白(VLDL)转化而来,也不能转化为其他脂蛋白, 系一类独立的脂蛋白。 Lp(a)分解代谢机制了解较少。在啮齿类动物中，肝脏是清除Lp(a) 的主要场所。 在人类，LDL受体仅起部分作用，因为在FH杂合子和纯合子个体中，Lp(a) 能以正常速率代谢。 由于在肾脏动、静脉之间存在Lp(a) 浓度差，且肾衰病人Lp(a) 浓度升高，所以研究认为肾脏可能在Lp(a) 的清除中起主要作用。 在培养的组织细胞中发现VLDL受体参与并降解Lp(a)，在VLDL受体基因剔除的鼠体内清除Lp(a) 速度降低，但人肝脏中VLDL受体极少。 人群中血浆Lp(a)浓度是呈高度偏态分布, 无性别和年龄的差异。但是，黑种人群除外。 Framingham子代研究1284名男性和1394名女性, 结果显示, 56%受试者血浆Lp( a)浓度为0-10mg/dL; 平均值男性为14±17, 女性为15±17mg/dl。 日本人群的血浆Lp(a)水平分布和平均值与欧美人群基本相似。 国内报道的人群中血浆Lp(a) 浓度较国外偏高。南京对1226名2-80岁的健康男女两性受试者测定了血浆Lp(a)浓度, 其平均值是14.6±10.9mg/dL, 且不受年龄和性别的影响; 但是,新生儿脐带血中Lp(a)浓度较低, 仅为成人水平的1/10, 而在2岁后迅速上升至成人的水平。 Lp(a) 在一定程度上受激素和其它因素调节，更年期、严重肝脏疾病、高甘油三酯血症、雌激素、甲亢、IGF-1、肾移植等均可使Lp(a) 的水平改变，雌激素减少肝Lp(a) 合成速率，而肾病综合症使Lp(a) 产生增多。 有关Lp(a)的生理功能仍不明确。 许多个体的血浆Lp(a)水平为零或很低,但并没有引起任何缺乏症或疾病。 Lp(a) 最可能的生理作用是参与伤口早期的修过程。 在组织损伤时，细胞外基质暴露于血液中，将Lp(a)“捕获”至伤口处，另外中性粒细胞可增强Lp(a) 对内皮和平滑肌细胞的粘附，Lp(a)既可为伤口提供修复所需脂质，并可促进炎症细胞如单核细胞内流。 Lp(a)与冠心病 由于Lp(a)既含有一个完整的LDL颗粒，又有一个与纤溶酶原高度同源的apo(a)，因而推测Lp(a)有致动脉粥样硬化和促血栓形成的双重作用。大量的临床流行病学调查资料提示，血浆Lp(a)水平升高是冠心病的危险因