缺血性脑血管病免疫治疗的基础探讨.doc

缺血性脑血管病免疫治疗的基础探讨 来源:医学论文网 – 　　缺血性脑血管病已成为人类致死的主要疾病之一。早期溶栓治疗虽然可以改善预后，但目前还缺乏直接、有效的治疗方法来降低脑组织损伤。免疫治疗作为一种新的治疗手段，越来越受到基础和临床医学的重视，尤其是在肿瘤和病毒性疾病的研究中，免疫疗法一直是近年来医学研究的热门课题。由于传统观点认为脑是一个免疫特权器官，所以免疫治疗在中枢神经系统疾病的研究和应用起步较晚，脑血管病的免疫治疗更是处于初级阶段。目前对缺血性脑血管病的免疫病理已有较深的研究，动物模型的免疫治疗也获得了良好的疗效，但尚未见临床应用的报道。　　　　1 缺血性脑血管病的免疫病理基础　　　　缺血性脑血管病的病理生理学改变目前还不十分明确。近10年来的研究表明，脑缺血后细胞因子、趋化因子、内皮细胞黏附分子和蛋白酶的活动都会加重组织损伤。炎症因子和趋化因子在脑缺血后增高，这一现象已经在动物模型和患者中得到证实，而且其增高的水平与脑梗死的大小和患者的临床预后密切相关。炎症因子是一组关键的炎症介质，它们与急、慢性神经损伤有密切关系。脑缺血后血管内皮细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞和神经细胞分泌白细胞介素(IL)一1B、IL-6和肿瘤坏死因子一Ot(TNFOt)，它们能直接导致神经细胞死亡、血管损伤、出血、水肿和组织坏死¨ J。　　IL-12被认为是免疫反应中的一个核心细胞因子。它可导致IL-6和TNFOt增高 。IL一1是卒中等急性脑损伤的一个重要介质。它在正常脑组织中表达很低，但在脑损伤局部和周围明显增高。虽然IL一1的作用机制还不清楚，但它对神经元、胶质细胞和内皮细胞的功能都有影响。所以调节IL一1的水平是治疗卒中很有吸引力的手段 ]。IL-6在中枢神经系统中，既有神经保护作用，又有神经毒性作用。它可降低兴奋性脑损伤，但IL-6能破坏血一脑屏障，导致血管源性脑水肿，促使炎性细胞转移，增加黏附蛋白，活化T淋巴细胞、B淋巴细胞、白细胞和凝血因子。卒中发作后血中和脑脊液中的IL-6水平明显增高，而且其增高的程度与脑梗死的大小呈正相关，与患者的预后亦密切相关 mJ。此外，IL-6在急性期还有抗炎和免疫抑制作用¨ 。　　卒中患者IL-6增高的机制尚不清楚，有学者认为可能与交感神经系统兴奋有关¨ 。IL一10在卒中的病理生理过程中，起保护神经和胶质细胞的作用，同时抑制脑内炎症反应。前者是通过阻断促细胞凋亡因子的作用和促进细胞生存信号的表达来完成；后者是通过抑制炎症细胞因子的合成、抑制细胞因子受体的表达及其活性来实现¨ 。　　脑缺血发作后1224h，脑血管内皮细胞黏附分子增高，多形核细胞、淋巴细胞和巨噬细胞穿过血一脑屏障，尤其是中性粒细胞产生毒性氧化代谢物、酶以及炎症因子导致神经损伤¨ 。此外，周围血中细胞因子也发生变化，这些变化反过来又导致白细胞聚集，增加缺血性脑损伤 。　　有研究表明，脑的化学趋化因子，如单核细胞化学诱导蛋白一1和巨噬细胞炎症蛋白一1Ot，参与缺血性脑损伤的病理过程。因此，这些因子的受体可能作为治疗的靶。基质金属蛋白酶被认为是细胞外基质变性和炎性因子转移通过血一脑屏障的关键酶，具有破坏组织的潜能，它在卒中发生后明显增高¨ J。卒中后血一脑屏障遭到破坏，一方面白细胞进入中枢神经系统，炎症反应引起脑损伤；另一方面中枢神经系统抗原，如神经元特殊烯醇酶、胶原纤维蛋白、髓鞘基蛋白和S一100蛋白漏入周围循环。研究发现，这些蛋白在血浆中的水平与脑梗死的大小和临床预后相关 培J。　　　　2 缺血性脑血管病的免疫治疗进展和前景　　　　近年来，神经免疫和神经病学学者致力于探索一些针对炎症的免疫治疗手段，用于卒中动物模型和体外试验治疗，如调节炎症因子、保护血一脑屏障的完整性、减少循环血液中的白细胞、抑制白细胞的功能、抑制黏附分子以及免疫抑制剂，如大剂量激素、环孢霉素A和他克莫司(FK-506)。　　抗炎因子治疗可以减轻脑组织缺血损伤，这些因子包括抗黏附蛋白抗体、中性粒细胞抑制剂、抗炎因子和炎症因子的抑制剂。有学者利用1，4一二氨基-2，3一氰基一1，4一双(2一氨基苯基硫代)丁二烯(U0126)治疗缺血性脑血管病的小鼠模型，发现梗死病灶明显缩小。认为它能抑制细胞外信号调节激酶1和2，降低脑缺血所导致的IL一1B过度表达 19]。2型辅助T细胞(Th2)反应产生的IL一10和3型辅助T细胞(Th3)调节细胞产生的转化生长因子，可抑制1型辅助T细胞(Th1)炎性反应。同时ILl0可灭活巨噬细胞、核转录因子一KB，防止蛋白穿过血一脑屏障。Frenkel等 用髓鞘少突细胞糖蛋白诱导IL一10。动物实验表明，可预防短暂性脑缺血发作(TIA)发生卒中，亦可用于急性卒中的治疗 j。Spera等 用IL一10经脑室和静脉注射治疗脑缺