肿瘤免疫编辑.docx

肿瘤免疫编辑免疫系统抑制肿瘤生长的同时肿瘤的恶性程度逐渐强化，这一过程被称作为“肿瘤免疫编辑”. 这一概念的是在对肿瘤免疫学认识不断深入的基础上提出的，分免疫清除、免疫对抗、免疫逃逸3个阶段. 现就肿瘤免疫编辑的3个过程及最新进展做一综述，有助于设计更合理的方案，更好的防癌抗癌. 【关键词】 免疫编辑；免疫清除；免疫对抗；免疫逃逸　　0引言　　恶性肿瘤是现代社会人类常见的死亡原因之一. WHO报告，2000年全球癌症死亡已经超过了600万例，占全球死亡人数的12％，在发达国家达21％，在发展中国家达9％，在中国达1％［1］. 肿瘤免疫编辑是指机体免疫系统杀伤肿瘤的同时，肿瘤的恶性程度逐渐增加，导致免疫系统和肿瘤的力量对比失衡，最终可导致机体死亡的过程. 随着现代科学技术，如基因技术、转基因技术、单克隆抗体技术的发展，以及免疫缺陷动物模型的建立，学者们可以从多个角度证实该设想的正确性. 同时，实验研究还表明，免疫系统杀伤肿瘤组织的同时也推动着肿瘤的恶性发展. 免疫系统既可识别和杀伤肿瘤组织，又能推动肿瘤组织的恶性化的程度增加，这种双重作用被人们认识后，肿瘤免疫编辑学说才正式被提出［2-3］. 通过多年实验和临床观察，华盛顿大学肿瘤研究中心又进一步提出了肿瘤免疫编辑的3个过程，即免疫清除，免疫对抗和免疫逃逸［4］.　　1免疫清除　　免疫清除是指机体免疫系统识别肿瘤组织，并且通过多种途径杀伤肿瘤组织的过程. 在该阶段，如果机体能成功清除肿瘤组织，肿瘤免疫编辑至此结束，而不涉及到免疫对抗和免疫逃逸. 免疫清除又可分为以下4个时期.　　第1时期: 固有免疫系统中的细胞和分子识别并杀伤新生的肿瘤组织. 巨噬细胞、NK细胞、NKT细胞、CD8+T细胞和B细胞以及机体中原有的IFNγ, 乳铁蛋白等分子参与了这个反应［5-7］. 肿瘤细胞表达的多种分子可以激活多种免疫细胞，如MICA可激发NK细胞［8］. NKG2D的受体可激活NK细胞和Vγ9Vδ2 T细胞等，这些免疫细胞被激活后可杀伤肿瘤细胞［8-13］.　　第2时期: 固有免疫系统对肿瘤的识别杀伤作用进一步扩大. 首先，最初识别肿瘤的IFNγ能够刺激机体产生IL12等一些化学物质，这些化学物质能够趋化更多的固有免疫细胞到达肿瘤组织［4］. 并且，在细胞外基质重新塑造过程中产生的物质，也可诱导浸润肿瘤的巨噬细胞产生少量的IL12. 然后，IL12又可以刺激浸润肿瘤的NK细胞产生少量的IFNγ，产生的IFNγ活化浸润在肿瘤组织的巨噬细胞产生大量的IL12，IL12刺激NK细胞产生大量的IFNγ. 在这个正反馈过程中产生的IFNγ可诱发依赖IFNγ的肿瘤清除过程. 如IFNγ可直接通过：①增加表面MHC抗原和肿瘤坏死因子表达，②抗肿瘤血管生成等多种抗肿瘤作用；IFNγ还可间接通过：①上调Fas/Fasl分子的表达，从而下调免疫细胞的凋亡，抑制肿瘤的恶性增殖［14］；②通过对bcl2家族的bcl2，bclxS和BAK蛋白水平的调控来（前两种下调，后一种上调）起到抗肿瘤增殖的作用；③通过对caspase家族中的重要成员，如caspase1，caspase3，caspase7，cspase8的调控从而起到促进肿瘤细胞凋亡的作用. 另外，Vγ9Vδ2 T细胞可产生直接溶解肿瘤细胞的细胞因子，并且，IL12可维持Vγ9Vδ2 T淋巴细胞生长所需内环境的稳定，并促进其生长. 通过这种方式，IL12也对肿瘤组织进行杀伤［15-16］. 最新研究发现，淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）也参与了固有免疫系统的抗肿瘤免疫反应. LAK能杀伤和溶解对NK细胞敏感或抵抗的肿瘤细胞，从而抑制肿瘤的生长［17］.　　第3时期: 在固有免疫系统杀伤肿瘤细胞的同时，适应性免疫系统也可被肿瘤细胞激活 ，参与杀伤肿瘤组织的过程. 在固有免疫系统杀伤肿瘤组织的过程中，浸润肿瘤组织的NK细胞与肿瘤细胞的相互作用产生的细胞因子，可激活趋化到肿瘤组织的未成熟的树突状细胞，使其成熟［18］. 成熟的树突状细胞可直接摄取抗原，也可以通过热休克蛋白/肿瘤抗原复合物间接摄取抗原，结合抗原的树突状细胞迁移到淋巴结，在淋巴结中激活肿瘤特异性CD4+Th1细胞，活化的CD4+Th1细胞通过协助交叉提呈树突状细胞MHCI类分子提呈的抗原肽，活化CD8+T细胞. 最新研究发现，次级淋巴细胞趋化因子（SLC）通过向肿瘤组织募集淋巴细胞和成熟DC，也参与了该时期的抗肿瘤免疫反应［19］. 另外，TNF/TNFR家族的分子可活化T细胞并维持其功能，参与了该时期的抗肿瘤免疫反应［20］.　　第4时期: CD4+T细胞产生的IL 12与宿主细胞产生的I