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Fas抗原-配体系统与肝脏疾病研究进展 　　摘要: fas抗原和 fas配体（ fasL）是细胞表面的两种跨膜蛋白。当一个细胞的 fas与另一个细胞的 fasL相结合时，可以导致表达 fas的细胞凋亡； t淋巴细胞表达 fasL可以使表达 fas的肝细胞凋亡。 fas诱导的肝细胞凋亡在某些肝脏疾病的 发展 中起重要作用。 　　组织器官内环境的稳定受细胞增殖、分化和死亡的共同调节。生理性细胞死亡主要通过凋亡进行。细胞凋亡（ apoptosis）是细胞生命的基本特征之一，生理状态下参与调节体内正常细胞的更新和异常细胞的清除，而在病理状态下异常的凋亡又与肿瘤等多系统疾病的发生发展密切相关。 fas抗原及 fas配体（ fasL）为介导细胞凋亡的一对膜蛋白， fasL与 fas结合，可导致表达 fas的细胞凋亡。 fas-FasL能介导肝细胞凋亡，其功能异常与肝脏疾病的发生相关。 　　1 Fas、 fasL的结构和分布 　　Fas又称 apo-1，即 cD95分子。人 fas基因定位于10号染色体 q23，基因长度约25Kb，人 fascDNA长度为2534bp[1]。 fas基因编码一种与神经生长因子受体（ nGFR）和肿瘤坏死因子受体（ tNFR）同源的48KD的跨膜蛋白。人的 fas蛋白由325个氨基酸组成，其分子结构由三部分组成：膜外的 n末端区、跨膜区和膜内 c末端区。膜外区的氨基酸序列相对保守，具有膜受体的特性，跨膜区位于分子中部，膜内区有一段80个氨基酸组成的肽链，具有细胞凋亡的信号传导作用，称为死亡域[2]。人 fasL基因位于1号染色体 q23，基因长度约8Kb。 fasL基因编码的蛋白属于型跨膜蛋白，由281个氨基酸残基组成，分子量约40KD[3]。 　　fas主要分布于人活化的 t、 b淋巴细胞以及人恶性淋巴样细胞，在肝胆管细胞、内皮细胞及神经结的卫星细胞上也可检测到 fas，某些组织细胞经活化后可诱导表达 fas。 fasL主要表达于活化的成熟 t淋巴细胞， t淋巴细胞受到抗原刺激或在 iL-2存在时其表面可迅速地被诱导出 fasL[4]。 fas和 fasL均可分泌或脱落至细胞外，成为可溶性功能活性分子。基质金属蛋白酶能使膜结合的人 fasL脱落[5]。受 fasL的刺激后，将刺激信号传递到膜内。膜内结构域导致细胞自身程序性死亡，故又称“死亡”（ death domain）[6]。 fas与 fasL/Fas单抗作用后，导致 fas死亡区自聚和/或交联，可能激活多种蛋白酶或内源性核酸内切酶引起细胞凋亡。从人 b淋巴细胞 cDNA文库中筛选出的含 fas死亡区的 fas关联蛋白 fADD（ fas associated death domain protEin），以及用酵母基因选择系统从人 t淋巴细胞 cDNA文库中筛选出的另一种分子量为74KD的蛋白 rIP，均可作为 fas的底物，连接于 fas分子膜内部分，与细胞凋亡密切相关[6，7]。 fAP-1（一种酪氨酸磷酸化酶）、 iCE（白介素-1β转换酶）家族的一些蛋白酶也与 fas分子发生作用。此外， fas凋亡信号的传导还涉及 fasL、蛋白激酶（ pK）、蛋白酶、神经酰胺、钙离子、癌基因 bcl-2、 abL、 p53蛋白等多种分子。 　　fas-FasL系统参与活化 t淋巴细胞的凋亡。抗原刺激 t淋巴细胞活化增殖，为防止活化 t淋巴细胞无限增殖，需使活化 t淋巴细胞凋亡，以防止在体内大量堆积。 t淋巴细胞被激活后既可表达 fas也可表达 fasL，并且活化 的 t淋巴细胞对 fas传导的凋亡信号的敏感性增加。活化 t淋巴细胞的 fas与活化 t淋巴细胞的 fasL结合，可以一方凋亡，也可以双方凋亡，这样可清除部分活化 t淋巴细胞，减轻免疫反应，达到下调免疫反应的目的，防止自身免疫的出现。 fas介导的 t淋巴细胞凋亡存在三种方式：（1） fas-FasL介导的细胞间凋亡；（2） fas-FasL引起的自身细胞凋亡；（3）可溶性 fasL引起自身及细胞间凋亡[8]。 　　fas-FasL介导的凋亡是 t淋巴细胞杀伤途径之一。细胞毒性 t淋巴细胞（ cTL）对靶细胞特别是受感染靶细胞的直接杀伤，是使靶细胞凋亡， 目前 认为有穿孔素/粒酶系统和 fas-FasL系统两种途径。 cTL经 fas-FasL途径对靶细胞的直接杀伤可分为两个阶段。首先， cTL识别靶细胞，活化表达 fasL。然后， cTL表面的 fasL与靶细胞表面的 fas结合，传导死亡信号激活靶细胞内在的死亡程序，使受感染的靶细胞发生凋亡[9]。 　　fas-FasL系统还参与靶细胞与靶细胞之间的凋亡。靶细胞双方既可表达 fas也可表达 fasL，在靶细胞之间可引起一方死亡，也可