抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎发病机制研究进展.pdfVIP

·142· ·继续教育园地· 抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎发病机制的研究进展 李晓霞连希艳 [关键词]抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎；抗中性粒细胞胞质抗体； 基因多态性；表观遗传学；免疫 抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎是指以微小动脉、 毛细血管、小静脉等小血管管壁的炎症和纤维素样坏死为病理 特征的一组系统性疾病。目前发现的原发性小血管炎主要有 以下几类：韦格纳肉芽肿病(WG)、显微镜下多血管炎(MPA)、 态性(SNP)的研究。他们发现CTLA4+49G等位基因在AAV 变应性肉芽肿性血管炎(CSS)、节段坏死性新月体性。肾炎患者出现率较高。PD-1．5T等位基因和CTLA4+49AA纯合 (NCGN)¨。。而抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)则是一种以中 性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体。根据其 靶抗原的不同可分为抗髓过氧化物酶ANCA(MPO．ANCA)、抗 蛋白酶一3ANCA(PR3-ANCA)以及较为少见的不典型ANCA 发现了CTLA4基因多态性与欧洲人AAV的易感性相关。 (X—ANCA，其中包括人类白细胞弹性蛋白酶、杀菌性／通透性增 2．PTPN22基因多态性 加蛋白、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、溶菌酶和乳铁蛋白)∞“。 目前国际上通常将MPO—ANCA和PR3一ANCA作为研究与诊治 胞络氨酸磷酸酶。研究发现l型糖尿病、RA(风湿性关节炎) 该类疾病的主要标志物。另一方面，根据其免疫荧光形态的不 和AAV的易感等位基因是Trp620Ll“。Jagiello等¨2o所作的一 同又可分为胞浆型ANCA(cANCA，其主要靶抗原是PR3)，环核 项199例WG患者的研究发现PTPN22 型ANCA(pANCA，其靶抗原主要是MPO)。由于在WG、MPA、 CSS、NCGN患者血清中能够检测到ANCA，故把这一类疾病统 称为ANCA相关性小血管炎(AAV)。AAV的发病机制尚不明 确，目前认为其是由多种体内外因素诱导的、免疫细胞介导下 形成的自身免疫性系统性疾病。我们主要对AAV基因、遗传 学和免疫方面的发病机制作综述如下。 一、基因多态性 胞受体刺激后导致磷酸酶活性增加，进而抑制了白细胞介素-2 AAV的流行病学研究显示，欧洲人以WG较常见，而中国、 新西兰及Et本等地非欧洲裔人群中则以MPA更为多见。WG 径对外界环境变化做出应答，抑制了AAV患者白细胞介素-lO 在直系亲属间有明显遗传倾向，而远亲间则没有明显遗传倾 的表达。 向。这种地域上的差异以及遗传倾向提示在AAV的发病机制 中基因与环境之间存在相互影响旧。。目前研究发现，T细胞抑 二、表观遗传学 制性调节分子的表达受基因多态性的调控，从而参与了AAV 目前表观遗传学已被引入自身免疫性疾病发病机制的研 的发病机制。 1．细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)和程序性细胞 遗传学直接的关系。可以把与AAV相关的表观遗传学机制分 死亡蛋白1(PD—1)基因多态性 为以下两方面： CTLA-4是T细胞活化的负性调节因子，能够抑制T细胞 1．组蛋白的甲基化 受体(TCR)与CD：。之间协同信号的转导。PD一1是T细胞活化 的重要调节分子，PD—l基因敲除小鼠会表现出关节炎、肾小球 中有重要的作用。而H3第27位赖氨酸的甲基化与基因沉默 肾炎甚至是A