第六章_麻-醉-药幻灯片2.pptVIP

苯甲酸酯类化合物的研究成果： 1904年成功合成出局麻作用优良的普鲁卡因。 盐酸普鲁卡因 普鲁卡因结构中含有酯基，酸、碱和体内酯酶都可使其水解，因而稳定性差；与可卡因相比，局麻作用弱、穿透力弱、作用时间短。 为了增加局麻药的溶解度及稳定性，局部麻醉药多制成盐类。 简化天然产物的结构是寻找新药的途径之一。 （二）局麻药的化学结构类型及常用药物 ? 局麻药的化学结构类型有： 1、芳酸酯类、 2、酰胺类、 3、氨基酮类、 4、氨基醚类、 5、氨基甲酸酯和脒类等。 1、芳酸酯类： 常用药物有盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因等。 （1） 盐酸普鲁卡因（Procaine Hydrochloride） ?化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐 合成路线： 以对硝基甲苯为原料，经重铬酸或空气氧化为对硝基苯甲酸，再与β-二乙氨基乙醇酯化，用二甲苯共沸脱水制得硝基卡因，以铁粉及酸性条件下还原制得普鲁卡因，成盐后即得盐酸普鲁卡因。 ① 性状 ?②稳定性： ??? ? 分子中含有酯键，易被水解。水解后生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，失去局麻作用。其水溶液水解速率受温度和pH的影响较大。在pH3～3.5时最稳定，在碱性、中性及强酸性条件下易水解。 结构中有芳伯氨基，其水溶液易被氧化变色，当pH增大和温度升高均可加速氧化，紫外线、氧、重金属离子可加速氧化变色。 芳伯氨基的重氮化-偶合反应： ??? 结构中有芳伯氨基，具有重氮化-偶合反应，在酸性条件下与对二甲氨基苯甲醛缩合形成黄色的Schiff碱。 ?③ 盐酸普鲁卡因水溶液加氢氧化钠试液，析出白色普鲁卡因游离碱沉淀，加热使酯基水解，产生的蒸汽（挥发性的游离二乙胺基乙醇）能使湿润的红色石蕊试纸变蓝，加酸酸化析出白色对氨基苯甲酸沉淀。 （2）改进普鲁卡因结构，合成了很多与普鲁卡因结构类似的药物： 苯环上的结构修饰（ 包括① 、 ② ） ① 苯环上以其他取代基取代 例如氯普鲁卡因、羟普鲁卡因 ② 对位-NH2上的H以烷基取代 例如丁卡因（Tetracaine），局麻作用增强，毒性 也增强。 对位-NH2以烷氧基取代 例如对乙氧卡因（parethoxycaine）， 局麻作用 相似于氨基化合物。 侧链碳链的结构改变 （ 包括③ 、 ④ ） ③ 侧链碳链改变 引入甲基支链；改变侧链碳链的长短。 例如徒托卡因、二甲卡因。 侧链上甲基构成的空间位阻作用，酯链稳定性增加，水解困难，局麻作用时间增加。 ④ 羧酸酯中以电子等排体S代替O 例如硫卡因（已停用 ） 脂溶性增大、毒性也增大。 2、酰胺类： 基本结构： 芳环的2位或2、6位有单取基代或双取代基。 结论： 酰胺结构较酯基稳定，不易水解，局麻活性和毒副 作用均强于苯甲酸酯类局麻药。 利多卡因的局麻作用强于普鲁卡因两倍，作用时间延续长一倍，且穿透力、扩散性强。利多卡因也用于治疗心律不齐。 三甲卡因、丙胺卡因较利多卡因毒性低，麻醉时间长，麻醉作用强。 布比卡因强效、长效、安全，局麻作用强度约为利多卡因的四倍，是临床最常用的局麻药之一。 罗哌卡因作用持续时间长，具有麻醉和止痛作用，与布比卡因相比结构相似，pKa值相同。且安全性高、心脏毒性小。 (１) 盐酸利多卡因(Lidocaine Hydrochloride) 化学名： 2-(二乙氨基)-N-( 2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物 性质: ????① 分子结构中有酰胺键，由于邻位两个甲基的空间位阻作用，对酸、碱均较稳定，不易被水解。 ????② 分子中有叔胺结构，与三硝基苯酚试液生成沉淀。 ????③ 本品游离碱可与某些金属离子生成有色络盐，例如加硫酸铜试液显蓝紫色沉淀；与二氯化钴试液生成蓝氯色沉淀。 用途： 利多卡因的局麻作用强与普鲁卡因两倍，作用时间延续长一倍，且穿透力、扩散性强。 利多卡因也用于治疗心律不齐。 合成路线： 以间二甲苯为原料，经与混酸硝化得2，6-二甲基硝