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干细胞移植治疗心肌梗死的MR分子影像学示踪 作者：祁春梅，马根山，刘乃丰 【关键词】 干细胞； 移植； 心肌梗死； 磁共振成像； 分子影像学； 文献 综述 近年来，冠心病的 治疗 研究 进展很快，尤其是干细胞移植治疗心肌梗死(心梗)的实验及临床研究均取得了令人瞩目的进展，骨髓干细胞移植已成为治疗冠心病的热点之一，但干细胞移植仍有许多亟待解决的 问题 ，其中突出的问题是无法在体示踪、识别移植后的干细胞，客观评价其疗效。分子影像学是 目前 可以在活体状态下在细胞和分子水平对生物过程进行定性和定量研究的新型交叉学科［1］。磁共振 (magnetic resonance，MR)分子影像学可将移植的细胞进行磁性对比剂标记，通过磁共振成像(magnetic resonance image,MR)对其进行可视化追踪，就可得知移植细胞在体内的运动信息及未来命运。MR分子影像技术由于其独特的优势，在干细胞移植研究中具有巨大的潜力。 1 心肌干细胞移植现状 1.1 移植细胞类型的合理选择 目前用于临床移植的骨髓干细胞大体分为骨髓单个核细胞群(bone marrow mononuclear cells,BM- MNCs)、骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSCs）、造血干细胞（hematopoietic stem cells,HSCs）、内皮祖细胞（endothelial prognitor cells,EPCs）和ACC133+细胞5种。近期，Fraser等［2］研究认为脂肪干细胞（ADSCs）也具有自我更新能力和多分化潜能，从而分化为心肌细胞，改善心功能，这为干细胞移植治疗心梗提供了另一个选择。2005年，Katritsis等［3］于冠脉内同时植入MSCs及EPCs，证实植入两种细胞的 方法 亦可有效再生梗死心肌。临床上由于移植细胞成分的复杂，各类细胞各有利弊［4］：BM- MNCs 成分丰富，无需体外扩增和诱导分化,但细胞分化鉴定困难；MSCs 取材方便，成本低，增殖能力强，具多向分化潜能，但需要体外扩增、诱导及分化；HSCs具有高度的自我更新和分化能力，但是细胞数量少、分离成本高；EPCs 为单一细胞群，具有增殖能力高、多能性、可自体移植特点，但细胞数量少，需要扩增；ADSCs取材方便，来源充足，但动物试验及临床验证较少。到底哪类细胞移植更有利于心脏功能恢复，骨髓干细胞的哪些组分或组分混合物最适于移植，目前动物及临床试验较少。 1.2 骨髓干细胞移植途径与时间窗选择 目前干细胞移植途径主要包括经心梗相关血管注射、心梗区局部注射和经静脉注射。2006年Freyman等［5］定量、随机比较了此3种途径治疗心梗的疗效，结果显示，心肌内及冠脉内注射MSCs较静脉注射能更有效地改善心功能，而冠脉内注射又优于心肌内注射途径，认为这种经冠脉内注射移植细胞的方法，由于其微创及靶向输送而可成为细胞移植治疗心梗的一种有前途的手段。 以往的临床研究大多在心梗后1～2周进行干细胞移植。近来Askari等［6］研究发现,急性心梗后梗死区域中具有诱导干细胞归巢作用的基质细胞起源因子1（stromal-cell-derived factor 1,SDF-1）的表达立即上调，但7 d内SDF-1表达就下降，因此认为应在急性心梗后1周内尽早进行细胞移植。2006年，Wang等［7］对20例PCI术后患者及15例冠脉正常患者进行比较，观察术后1、 3、 7、14、 21和28 d干细胞归巢因子、血管生长因子的变化，认为干细胞治疗的最佳时机为心梗后7至28 d。鉴于各研究结果不同，因此有必要寻求一个合适的时间窗，既可以完成干细胞制备，又不至于晚到 影响 移植的效果，使机体获益最大。 1.3 骨髓干细胞移植临床 应用 及疗效 2006年Boyle等［8］小结了干细胞移植的临床应用情况，结果，许多临床实验［9-11］表明骨髓干细胞移植具有明显的疗效，使梗死区组织灌注增加，心脏射血分数提高，梗死面积缩小。且众多实验证明，BM- MNCs、外周血单个核细胞和MSCs移植后，心肌安全性良好，未发生与移植有关的心血管不良事件。也有报道发现有发生支架内再狭窄和增加血管钙化的可能。 1.4 亟待解决的问题 (1)哪种细胞更适合心肌细胞再生及血管化，哪种细胞更适合心梗治疗；（2）心肌再生的最佳细胞移植数量；(3)移植的最佳时间；（4）最有效的移植方法和部位；（5）增加的心肌灌注是否可以改善心功能；（6）再生细胞与自体细胞相互作用和融合的局部最佳环境；（7）移 植的效果能持续多久，如何提高移植细胞的存活率；（8）如何标记和示踪移植细胞；（9）发现控制干细胞归巢的分子信号；（10）如何监测临床试验中可能发生的副作用和疗效评价［12