胺碘酮药代药理临床的.ppt

胺碘酮: 药代动力学 电生理特性 临床应用 上海长征医院心内科 廖德宁 概 述 胺碘酮：含碘的苯呋喃衍生物，结构类似甲状腺素，在体内以原药或代谢产物去乙基胺碘酮发挥抗心律失常作用 胺碘酮的抗心律失常作用主要是由去乙基胺碘酮在体内蓄积产生 历史： 1962：比利时Ladas实验室合成 1968：作为抗心绞痛药物在法国上市 1974：Rosenbaum用于治疗心律失常 1985：FDA正式批准胺碘酮可用于危及生命、反复发生的室性心律失常 内 容 第一部分 胺碘酮药代动力学 第二部分 胺碘酮电生理特性 第三部分 胺碘酮的临床应用 第一部分 胺碘酮药代动力学 一、胺碘酮的吸收 高脂溶性: 容易通过小肠吸收,被动吸收,不需载体运输 低亲水性: 吸收缓慢且不完全，生物利用度30％～60％ 与食物同服可增加吸收程度和速率 健康男性空腹或高脂早餐后口服单剂量胺碘酮600mg（n=30） 二、胺碘酮的代谢 在肝脏+细胞色素氧化酶脱乙基= 去乙基胺碘酮?胆汁排泄?部分进入肝肠循环?半衰期更长 去乙基胺碘酮浓度随胺碘酮治疗时间延长而增加。其与胺碘酮浓度之比: 服用初期2:3 ?长期服用后1:1约1％的胺碘酮经肾清除?可用于肾功能减退无需减量 胺碘酮及其代谢产物蛋白结合率高，均不能经血透或腹透排出体外 体内10％～15％的胺碘酮可通过胎盘，并在乳汁中检出 与多种经CYP代谢的药物有相互作用 静脉与口服给药的生物转化率 静脉给药：生物转化率低 给狗冠状动脉持续输注胺碘酮0.139mg/min： 尸体检查 组织活检 胺碘酮及其代谢产物的分布 有色素性皮炎的皮肤Am和dAM浓度较高，有许多富含溶酶体的巨噬细胞，肝、肺、肾上腺、睾丸、脾脏等蓄积Am和dAM的组织或器官均有大量能够摄取富脂膜碎片的巨噬细胞存在? 提示Am和dAM的组织分布与巨噬细胞吞噬Am和dAM有关。 Hepatocyte (electron microscopy) from liver biopsy specimen Multilamellar inclusion bodies (MB) are shown in relation to the nucleus (N). The bodies are larger (up to 4 um) in liver than in neutrophils and skin Pulmonary macrophage in lung biopsy specimen. The cell is stuffed with multilamellar bodies. which in places are coalescent. Note a multilamellar body free in the alveolus (arrow). Distribution of Am and dAm in tissues of 70kg man, based on postmortem mean data. 人体组织中AM与dAM的平均浓度比 DCM心衰、心脏移植患者AM平均累积91g后血浆和心脏AM和dAM含量(n=8)：心肌浓度是血浆浓度的l0～50倍 静注后快速心脏蓄积 静注后快速在心脏中蓄积，可用来治疗致命性心律失常. 对心脏的影响,部分是药物在富脂细胞膜上浓集扰乱离子通道, 而非调节通道离子流 四、药物相互作用 地高辛 药物排泄泵P-糖蛋白位于小肠和肾小管上皮细胞表面,将进入细胞内的药物泵回到肠腔或小管内 胺碘酮、去乙基胺碘酮通过抑制体内P-糖蛋白介导的细胞转运而减少地高辛排泄 五、临床意义 AM迄今尚无明确统一的使用剂量 一般认为50-70kg体重需要有5-6gAM（以生物利用度为50%计，相当于口服AM10-12g）进入血液才能达到稳态。 我国指南建议以10g作为负荷剂量，7-14d口服达到后即可改用维持量（100-300mg/d）。如病情紧急，则可静脉与口服同时进行。但在计算“负荷量”时，一定要充分考虑静脉与口服AM生物利用度的不同。如已静脉给予3g，则只需再口服4g即可达到“负荷量”。初始较大负荷量时，可缩短达到稳态血药浓度约30％的时间。 五、临床意义 服药后起效快者?提示组织的蓄积量少?停药后心律失常易早复发，同时毒性作用发生率较低。 达到稳态血药浓度前不宜评价药物疗效 根据体重和脂肪量等个体化因素，负荷量和维持量也应有所不同 药物消除的过程是体内分布的反过程，停药后的清除半衰期约为50～60d 第二部分 胺碘酮电生理特性 概 述 1. 胺碘酮多靶点作用的药物，对钾、钠、钙通道，α