06章 主要组织相容性复合体及其编码分子.PPTVIP

第六章 主要组织相容性复合体及其编码分子 早在20世纪40年代已经确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定，分别称为H?1、 H?2、 H?3??。很快发现，定位在第17染色体上的H?2基因有两个特点，一是在排斥(组织是否相容)中起主要作用，二是本身又包含多个功能相近的基因座位，而形成一个复合体。由此把小鼠的H?2称为主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex)，简称MHC。 第一节 MHC结构及其多基因特性 一、经典的MHC I类和II类基因 二、I类和II类基因的表达产物?HLA分子 三、免疫功能相关基因 它们可以有各种变异体,但通常不能直接提呈抗原,但它们在免疫应答和免疫调节中发挥重要作用. (一) 血清补体成分编码基因 C4B、C4A、Bf和C2。 (二) 抗原加工提呈相关基因 (三) 非经典I类基因 (四)炎症相关基因 第二节 MHC的多态性 一、多态性的基本概念 二、HLA多态性的产生及其意义 一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础 二、抗原肽和MHC分子相互作用的特点 包容性(flexibility):一类MHC分子识别带有特定共同基序的肽段 连续不平衡和单元型 多态性主要为经典的I类基因和II类基因所有，这与I、II类基因产物参与提呈抗原肽有关。由于不同的MHC等位基因产物可以提呈结构不同的抗原肽，并诱发出特异性和强度不同的免疫应答，而这种MHC分子在结构和抗原提呈能力上的不同，往往表现在带有不同MHC等位基因的个体水平，这意味着，MHC多态性从基因的储备上，造就了对抗原(病原体)入侵的反应性和易感性不同的个体。这一现象的群体效应，是赋予物种极大的应变能力，使之能对付多变的环境条件及各种病原体的侵袭。应该说，这是MHC高度多态性具有强大生命力的体现，是长期自然选择的结果。 第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用 I类分子凹槽两端封闭,接纳的抗原肽长度有限,为8-10个氨基酸残基;II类分子凹槽两端开放,进入槽内的抗原肽长度变化较大,为13-17个氨基酸残基,甚至更长. 分析从HLA分子抗原结合槽中洗脱下来的各种天然抗原肽的一级结构，发现这些抗原肽往往带有两个或两个以上和MHC分子凹槽相结合的特定部位，称锚定位，该位置的氨基酸残基称为锚定残基(anchor residue)。 MHC分子通过特定的共同基序显示和抗原肽结合的专一性。 HLA-A*0201的共同基序是xL/MxxxxxxL/V HLA-DRB1*0405的共同基序是xxY/V/I/FxxV/I/L/ExT/V/L/S/NxxD/Ex “受体”?? 配体 不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，故不同MHC等位基因产物有可能提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同个体(带有相异的MHC等位基因)对同一抗原的应答在强度上出现差异。这实际上是MHC以其多态性参与和调控免疫应答的一种重要机制。 首先，组成共同性基序的“x”氨基酸，其顺序和结构可变； 其次，同一MHC分子(特别是II类分子)所要求的锚定残基往往不止一种氨基酸，结果是，“符合”某特定共同基序的肽链数量可以相当地多，造成一种MHC分子可结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆； 最后，不同MHC分子接纳的抗原肽，可拥有相似的共同基序。HLA I类分子中至少已确认了A2、A3、B4和B44四个家族。 MHC的主要功能，是以其产物提呈抗原肽进而激活T淋巴细胞，由此形成T细胞对抗原和MHC分子的双重识别，因而MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。 第四节　MHC分子的生物学意义 　MHC分子的其它生物学意义 　 MHC 在胸腺水平上,参与个体T细胞库的塑造。 MHC的多态性通过控制T细胞对抗原的识别而影响免疫 应答。 供者与受者HLA错配是引起同种异体器官排斥反应的主要原因。 HLA多态性与人体对某些疾病的易感性相关。 HLA的高度多态性可协助亲子鉴定和罪犯鉴定。 作为调节分子参与固有免疫应答 　 The HLA-DQ?1 chain contains an Asp at position 57 in most people; in Caucasoid populations, patients with insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) more often have valine, serine, or alanine at this posi