上皮钠通道与疾病与药物机制的研究进展.doc

上皮钠通道与疾病和药物机制的研究进展* 崔梓豪 李青南 陆幸妍** 广东药学院生命科学与生物制药学院  上皮钠通道（epithelial sodium channel，ENaC）是由α、β、γ三种亚单位组成的异聚体蛋白，在肾脏、结肠、肺脏、大脑、卵巢、睾丸和胰腺等组织其生理功能就是跨越紧密连接上皮单向转运钠离子 2..ENaC与疾病机制研究 2.1 ENaC与呼吸系统 目前对于ENaC分布及疾病中研究最广泛的是呼吸系统的疾病。肺泡II型上皮细胞ENaC属于ENaC/Deg家族，是一个由α、β、γ三个同源亚基组成的多聚体，这三个亚基的分子量分别为79KD、72KD、75KD。肺水清除是一个自动转运的过程，该机制由Matthay[3,4]提出，即首先由肺泡II上皮细胞顶膜的钠通道（ENaC）摄取Na+进入肺泡上皮细胞，然后由基底膜的钠泵（Na+-K+-ATPase）排出到肺循环中。这个过程伴随着水的被动吸收，是一个单向的过程。在该过程中，顶膜的ENaC承担了90%的跨膜钠转运阻力 ,可推论在肺水吸收过程中，ENaC起着关键作用[5]。Dobbs等[6]关于肺水肿的研究表明，ENaC-α基因敲除小鼠由于肺内积液过多导致呼吸窘迫而短时间内死亡。ENaC-γ基因敲除小鼠肺内液清除的速度较正常小鼠慢，且未见死于呼吸系统并发症，但ENaC-β、γENaC基因敲除小鼠会患上假性醛固酮减少症，并因失钠和高钾血症而死亡。 大量研究[7,8]表明，若将肺泡细胞的α亚单位敲除，新生小鼠则不能清除肺部多余的液体，并在出生后48h内死亡。由此推测，α亚单位是肺液清除必不可少的部分。联合应用雌孕激素可以上调ENaC-α的基因表达，因而对减轻肺水肿可能起到一定作用[9]。 除肺水肿外，在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中，ENaC的α、γ亚单位mRNA水平升高[10]，由此可见，ENaC对COPD的发病进程也有重要影响。 2.2 ENaC与循环系统 近年来，Drumnond等[11]在分离的脑动脉血管中发现ENaC，而分离的鼠动脉肌源性收缩可通过使用阿米诺力或阿米诺力类似物阻断，推测ENaC是血压调节血管反应所必须的物质。此外，ENaC可能通过合成或者修饰特异性蛋白及改变皮脂分泌方式而参与上皮组织分化[12]。相关研究表明[13]，ENaC基因是导致原发性高血压的重要候选基因。 2.3 ENaC与生殖系统 哺乳动物的精子只有在经历获能之后，才能与成熟的卵子结合，使卵子受精。]。而在大脑、卵巢、睾丸组织未能检测到ENaC的α和δ，免疫荧光试验发现ENaC-α亚基局限分布于人精子的鞭毛中段[16]。精子的活性受环境中的pH值所影响，在偏碱性的条件下，精子处于高活性状态，而在酸性条件下则处于被抑制的状态。这是由于与碱性条件相比，ENaC在酸性条件下的表达量更高，高表达量的ENaC使精子维持静息状态，进而防止精子的过早活动。在排卵时，宫颈黏液的pH值将上升至8.5，这种偏碱性的环境可抑制ENaC活性，从而使精子活性提高。综上所述，可知精子的活力的调节活动需要具有α亚基的ENaC参与[16]。 2.4 ENaC与泌尿系统 在泌尿系统中，ENaC主要分布在肾小管的远端小管处，对Na+的转运起重要作用。ENaC的异常可诱发泌尿系统的疾病。如ENaC表达过度，则使Na+重吸收增加，并反向偶联K+的过度排泄，从而引起低钾高钠血症，并形成高血压，此症状即为Liddle综合症（假性醛固酮增多症）。目前研究[17]已证实Liddle综合症的分子基础是ENaC基因（SCNN1B和SCNN1G）功能性突变，而最常见的是β和γENaC发生断裂、缺失，导致移码突变。与此相反的是假性醛固酮减少症，Thomas[18]等通过研究表明SCNN1B基因的5’启动子区域纯合突变会使外显子的一段1300bp缺失，从而引起假性醛固酮减少症。另外，DeFronzo等人[19]指出，胰岛素可调节肾脏对Na+离子的重吸收，使肾脏吸收更多的钠，并使集合管上的ENaC的活性增加。 2.5 ENaC与听觉、神经系统 在生理学上，内耳的正常功能必须建立在内、外淋巴离子能够保持动态平衡的基础上。基于对肺泡细胞的研究可知，ENaC是调节Na+的关键分子。钟时勋等[20]对耳内前庭ENaC的研究表明，ENaC的各个亚基分布于前庭的各个区域，并且通过形成功能性通道的方式参与内耳内淋巴的调节，从而达到保持内耳环境稳定的效果。另外，Dunnebier等[21-23]给豚鼠腹腔注射醛固酮（1mg/kg×5天），发现部分动物出现内淋巴积水，但耳蜗和内淋巴囊的形态结构并无明显的改变。这些研究结果直接说明了，体内醛固酮水平的升高确实可以导致内淋巴液生成过多，导致内淋巴液的吸收和分泌失衡，引起内淋巴积水。 ENaC和ASIC分