复习与总结_图文.pptVIP

非线性药代动力学 出现非线性动力学情况 与生物转化有关的可饱和酶代谢过程； 与吸收、排泄有关的可饱和载体过程； 与分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程； 代谢产物抑制及酶诱导等特殊过程。 其中①和②的过程符合米氏动力学，称为米氏非线性动力学。 非线性动力学特点: 药物消除不呈现一级动力学特征，即消除非线性; 剂量增加时，半衰期延长; AUC和平均稳态血药浓度（C ss，av）与剂量（D）不成正比; 可能存在竞争酶或载体系统，影响动力学过程; 药物与代谢产物的组成比例可能随剂量变化. 非线性动力学概念: 在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到一定高浓度或剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药物量将不再改变，按零级动力学消除； Eg. 苯妥英，水杨酸，乙醇 可用米-曼（Michaelis-Menten）方程式来表述 非线性药物动力学的表达方法 通常饱和过程的动力学可以用Michaelis-Menten米氏方程来表征。 当剂量或浓度较低时， 即C Km 时，此时米氏方程 分母中的C可以忽略不计，此时方程可以简化为 此时相当于一级过程。低浓度时：logC-t为一直线。 第一种情况： 此时消除速率常数为 也就是说，低剂量（浓度）时，消除速率与浓度成正比，半衰期与浓度（剂量）无关，故此时血药浓度时程服从一级动力学。 第一种情况： 当剂量或浓度较高时， 即C Km时，此时米氏方程 分母中的Km可以忽略不计，此时方程可以简化为 此时相当于零级过程，高浓度时logC几乎不随t变化，即t1/2随C0而递增； 原因是酶的作用出现饱和，此时t1/2与初浓度成正比关系 t1/2=C0/(2Vm) 第二种情况： 当剂量或浓度适中时，则米氏方程不变 此时药物在体内的消除呈现为混合型。LogC-t为一曲线。 第三种情况： 动力学特征总结： 根据上述三种情况，可将非线性药物动力学的动力学特征总结如下： 1．高浓度时为零级过程。 2．低浓度时为近似的一级过程。 3．消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度C0有关。 4．AUC与剂量不成比例。 5. Css与剂量也不成比例。 ? ? 药动学参数的变化：半衰期T1/2： 半衰期T1/2： AUC的变化： AUC的变化： 当剂量小至使初始浓度的一半远远低于Km时，AUC与给药剂量成正比； 当大剂量时，AUC与剂量的平方成正比，只要稍许增大剂量，将会导致AUC明显的增加。 Css的变化： 识别方法: 先用3个剂量（高、中、低）iv给予后，观察c-t曲线特征，如为A或A+B特征则为非线性，若仅为B特征，则为线性。 IV给药，高中低大小不同的剂量，获得C-t数据，将每个C/D，这个比值-t作图，若明显不重叠，则存在非线性，若重叠，则为线性。 A B 药动学参数变化： 剂量改变不引起半衰期、清除率的变化，则为线性。 若因剂量变化而发生改变，则为非线性。 Css/D与AUC/D若不同剂量曲线可重叠，为线性，若不重叠为非线性。 识别方法: 线性与非线性动力学的AUC与剂量X0间的关系 米氏参数的估算（Km，Vm）: 分段回归法; 双倒数法; 差商－几何数值法; 根据不同剂量给药 的D值与相应的Css计算法。 分段回归法： 双倒数法： 差商-几何均值法： 根据不同给药剂量D与相应Css计算参数 根据不同给药剂量D与相应Css计算参数 半衰期、Css和AUC的计算： 清除率的计算： 3.拟合度（r2）判断法 r2值大的为最佳房室模型。 4.F检验判断法 如果测得的F值比相应自由度的F界值大（即p0.05），可认为将参数的数目从i增至i+1是有意义的 5.AIC判断法 Akaike’s information criterion 信息理论出发 AIC值越小越好 多剂量给药 静注重复多次给药后的药时曲线 以单室静脉注射为例： n次给药后血药浓度与时间关系： 设每次静脉注射给药剂量为X0，给药间隔为τ 单室药物多剂量静脉注射： 双室药物多次静脉注射： 单室药物静脉给药： 单室药物静脉注射固定剂量的最高稳态血药浓度（Css,max）与最低稳态血药浓度（Css,min）则为： 其相应的体内药量最高值Xss,max和最低值Xss,min分别为： 稳态血药浓度的特点： 1.当多次给药次数足够大（若按t1/2给药5次以上），血药浓度的变化不受给药次数的影响。 2. 稳态时血药浓度不再升高，而是随每次给药作周期性变化。 3. 稳态时，体内药量的最大波动范围（最高值与最低值之差）等于给药剂量D；血药浓度的最大波动范围等于第一次静脉注射后即刻的血药浓度C0， 即： 当给药间隔 τ＝t1/2时， Xss,max =2D， X ss,min =D; C ss,