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抗心律失常药 Antiarrhythmic Agents 心脏的电生理学基础 心脏的电生理学基础一、正常心肌电生理：非自律细胞 一、正常心肌电生理：非自律细胞 静息电位(RP): K+外流 动作电位(AP): 0相：Na+内流 膜反应性、传导性 1相：短暂K+外流、Cl-内流 2相：Ca2+、Na+内流；K+外流 3相： K+外流 4相：静息期（自动去极化期） 一、正常心肌电生理 膜反应性（membrane responsiveness）：心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的去极反应，即刺激所诱发0期上升最大速度（Vmax）与膜电位水平之间的关系。 有效不应期（effective refractory period, ERP）：心脏去极后，必须复极到-60mV，受到刺激能发生传播性兴奋，自去极到引起传播性兴奋，此段时间间隔称为有效不应期 一、正常心肌电生理：自律细胞 影响自律性的因素 二、心律失常发生机制 二、心律失常发生机制 冲动形成障碍：正常自律机制改变 ；异常自律机制形成 4相自动去极化速率加快； 阈电位水平下降； 最大舒张电位水平上移 非自律细胞 RP 减小到－60 mV以下，也会出现异常自律性，向周围组织扩布发生心律失常。（心梗、缺血、缺氧） 二、心律失常发生机制 触发活动（triggered activity）：在一个动作电位去极后引发的频率快、振幅小的振荡电位，膜电位不稳定，容易达到阈电位，引起期前兴奋。 早后去极　（early afterdepolarization，EAD） 迟后去极　（delayed afterdepolarization，DAD） 早后去极 心肌尚未完全复极时出现的去极，常见于2、3相复极中，因膜电位不稳定而产生的振荡性去极。 诱发早后去极的因素有药物、复极相延迟(胞外低钾)、Ca2+内流等。 迟后去极 发生在动作电位完全复极后的舒张早期。诱发迟后除极因素有强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙及低钾、心率过速等。 二、心律失常发生机制 冲动传导障碍-折返激动（reentry） 是指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回而再次兴奋原已兴奋过的心肌，称为折返激动，是引起快速型心律失常的重要机制之一。 心肌病变部位发生单向传导阻滞 有效不应期缩短、心肌组织存在环形通路 并行心律：冲动形成合并传导障碍 三、抗心律失常药基本电生理作用 降低自律性 抑制Ca2+、Na+内流，降低4相自动去极化斜率 促进Ｋ＋外流，增大最大舒张电位 减少早后去极与迟后去极，防止触发活动产生 减少早后除极：促进Ｋ＋外流，缩短APD；抑制Ca2+内流 减少迟后除极：抑制Ca2+、Na+内流， 三、抗心律失常药基本电生理作用 改变膜反应性而改变传导性 增强膜反应性，改善传导，取消单向传导阻滞，终止折返 减弱膜反应性，使单向传导阻滞变为双向传导阻滞，终止折返 改变ERP和APD 延长ERP和APD，消除折返（绝对延长ERP） 缩短ERP和APD，但APD缩短更明显（相对延长ERP） 使临近细胞的ERP趋于一致，防止或消除折返发生 Na+ 通道 常用抗心律失常药 一、Ⅰ类-钠通道阻滞药 （一） ⅠA类 对离子影响：中等程度抑制Na+通道，不同程度抑制K+通道 电生理影响： 　Na+内流 0相Vmax 传导性　　消除折返 　　　　　 ４相自动除极速率 自律性　　 　K+外流 3相复极过程 ERP, APD 　　　　　　　　　　　　　　消除折返 奎尼丁（quinidine） 药理作用：阻滞Na+通道及延迟整流K+（IKr）通道，较高浓度阻滞L-Ca2+通道。阻断M受体 降低自律性： 减慢4相Na+内流 （心房肌、心室肌、普肯耶纤维） 阻断M受体→增强窦房结自律性。但当窦房结功能不全时，则呈现明显的抑制作用。 延长ERP及APD，使ERP均一化，消除折返： 抑制心房肌、心室肌、普肯耶纤维3期K+外流 阻断M受体→延长心房肌ERP 奎尼丁 减慢传导速度：减慢0相Na+内流，消除折返 抑制Na＋内流→ 降低心房肌、心室肌、普肯耶纤维动作电位振幅、减慢去极化速率 抗胆碱作用→房室结传导↑，可能出现心室率加快，所以在应用奎尼丁前先服用洋地黄类药物，抑制房室结，以防止心室率加快。 抗胆碱作用、α受体阻断作用 对心电图的影响 ：使Q-T间期和QRS波加宽，如果QRS波增宽50％，应当减少剂量。 奎尼丁 体内过程 口服生物利用度为72%～87%。 血浆蛋白结合率约80%，心肌中浓度高。 有效血药浓度为3～6μg /ml，超过8μg /ml已引起毒性反应。 肝脏P450羟基化代谢。经肾排泄。t1/2为5～7小时 奎尼丁 临床