生化遗传-李亮.pptVIP

Biochemical genetics 李亮 Garrod(1902)提出先天性代谢差错的概念 Pauling(1949)提出分子病的概念 遗传方式大多数为AR ,少数为XR,极少数为AD 一、血红蛋白分子结构及其基因 Hb (Hemoglobin)=α2(非α）2 α珠蛋白基因和β珠蛋白基因的结构 珠蛋白肽链的发育演变 1、单个碱基变换 (single base variation): 置换(substitution)或颠换(transversion) 如： Hb S(β6谷→缬）β链第6位密码子 GAA(GAG)→GUA(GUG) Hb A→Hb S 如 Hb Constant Spring(Hb CS) 终止密码 谷氨酰胺密码 UAA(142) → CAA…… α链延长到172个氨基酸 融合基因（联接基因）(fusing gene) 二种非同源基因的部分片段拼接,称为融合基因。 溶解度降低 Hb S 不稳定血红蛋白 Hb Bristol β67缬→天 O2 的亲和力增高 Hb Bristol β67缬→天 O2的亲和力降低 Hb Zurich β67组→精 形成高铁血红蛋白 Hb M Boston α58组→酪 合成速率降低 Hb CS 发病原理: β6谷→缬 ααβsβs Hb S/S 正常：CCT-GAG-GAG Hb S : CCT-GTG-GAG 遗传性高铁血红蛋白血症 发病机理：形成高铁血红蛋白 遗传方式：AD 三、地中海贫血（thalassemia) Hb Bart’s γ4 Hb H病 (- -/α-) 4个α珠蛋白基因中有3个缺失或缺陷，使α链的合成受到严重影响，大量的β珠蛋白链过剩而聚合为β四聚体_Hb H(β4达4 -30%) ,形成H包涵体，附着于红细胞膜上，使红细胞膜受损，红细胞失去柔韧性，易被脾脏破坏，导致慢性溶血性贫血。 绝大部分β地贫是由于β基因的点突变所致，少数为基因缺失造成 代谢异常机理 Gene AB BC C/D 　transcribtion mRNA 　translation Enzyme S(底物 ） A↑ B↑ C↑ D↓ E F 代谢旁路开放 三　氨基酸代谢缺陷 1、苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU) 发病机理:缺乏苯丙氨酸羟化酶,该基因定位于12q22-q24.1 遗传方式:AR 智力发育落后 肤色和发色浅淡 汗液和尿液中散发鼠臭味 骨骼发育落后,门齿稀疏 锥体外系症状,肌张力改变 呕吐 ２、白化病(albinism) 发病机理：缺乏酪氨酸酶，该基因定位于11q14-q21 临床特征：皮肤白皙 毛发色浅 羞明、斜视 遗传方式：AR 嘌呤代谢病（自残综合征，Lasch-Nyhan syndrome) 发病机理：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏，该酶基因定位于Xq26-q27 临床特征： (1)强迫性自残行为（咬嘴唇和手指） (2)大脑瘫痪 (3)智力障碍 (4)痛风性关节炎 遗传方式：XR 主要的突变类型有：核苷酸取代、插入、缺失和移码突变，可在DNA水平上作产前诊断 （一）血友病A (hemophilia A) 发病机理：缺乏凝血因子VIII，即抗血友病球蛋白 (antihemophilic globulin, AHG) ，AHG基因位于Xq28近侧，长186kb,有26个外显子，编码AHG 2,332个氨基酸。 一、成骨不全（osteogenesis imperfecta，OI） 骨质疏松、脆性症的遗传异质性疾病 发病率约为1/15000 最常见的一种AD遗传病 二、Ehlers-Danlos综合征　EDS 又称皮肤弹力过度、弹性皮肤和印度橡皮样皮肤 皮肤可过度伸展，柔软脆弱易碎 皮肤受伤后愈合差，形成特殊的“香烟纸”疤 关节亦可过度伸展，导致髋、肩、肘、膝或锁骨关节易于脱位和受伤。 小结 掌握分子病和先天性代谢缺陷病的概念 掌握主要的分子病的发生机制 掌握先天性代谢缺陷病的发生机制 了解主要的分子病和先天性代谢缺陷病的临床症状 复习题 名词解释：分子病、先天性代谢缺陷、血红蛋白病、地中海贫血、融合基因、血友病 何谓