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头孢菌素类品种研发及生产现状探讨
头孢菌素类品种研发与生产现状探讨来源:中国论文下载中心????[ 07-08-29 11:44:00 ]????作者:刘家健????编辑:studa20【关键词】? 头孢菌素类抗生素;,,母核;,,结构修饰;,,研发思路
摘要:? 本文阐明了头孢菌素类抗生素其母核来源为7ACA,7ADCA,GCLE;并对其C2,C3,C7结构修饰方法进行了综述。针对我国走仿创结合的产品研发思路提出了建议。
关键词:? 头孢菌素类抗生素;? 母核;? 结构修饰;? 研发思路
Study on the development and current production status of the cephalosporins
1? 世界范围内已开发头孢菌素类品种分析
1.1? 头孢菌素类已开发品种所指范围
R1:H、Na或与COOH形成酯的相关的化合物;
R2:H、OCH3、CH2R5;
R3:为改变本类化合物所引入的侧链;
R4:H、OCH3;
A:巯基杂环、氮杂环、含稠环及其他
图1??? 头孢菌素类的基本结构(略)
基本构效关系:R1:注射用药改造为口服用药。头孢呋辛头孢呋辛酯,头孢替安头孢替安酯。R2:扩大抗菌谱,增强抗菌活性,改变药物通透性,影响药动学性质,克服其不稳定性。R3:扩大抗菌谱,增强抗菌活性,对酶稳定。R4:增强对酶的稳定性。
1.2? 临床应用已开发品种的分类自1964年,美国E.Lilly开发成功头孢噻吩以来,四十年间,世界范围内已上市品种多达50余种,他们分属于第一代~第四代。第一代? 头孢噻吩(注射)、头孢噻啶(注射)、头孢来星(口服)、头孢氨苄(口服)、头孢唑林(注射)、头孢拉定(口服、注射)、头孢匹林(注射)、头孢乙腈(注射)、头孢羟氨苄(口服)、头孢替唑(注射)、pivcefalexin ausocef(口服)、头孢西酮(注射)、头孢沙定(口服)、头孢硫脒(注射);口服6种,注射9种。第二代? 头孢孟多(注射)、头孢呋辛(注射)、头孢呋辛酯(口服)、头孢西丁(注射)、头孢克洛(口服)、头孢曲嗪(口服)、头孢美唑(注射)、头孢替安(注射)、头孢替安酯(口服)、头孢磺啶(注射)、头孢替坦(注射)、头孢雷特(注射)、头孢尼西(注射)、头孢普罗(口服);口服5种,注射9种。第三代? 头孢噻肟(注射)、头孢哌酮(注射)、头孢曲松(注射)、头孢甲肟(注射)、头孢唑肟(注射)、头孢他定(注射)、头孢匹胺(注射)、头孢拉宗(注射)、头孢咪唑(注射)、头孢克肟(口服)、头孢米诺(注射)、头孢特仑酯(口服)、头孢泊肟酯(口服)、头孢地嗪(注射)、头孢地尼(口服)、头孢唑南(注射)、头孢他美酯(口服)、头孢卡品酯(口服)、头孢妥仑酯(口服)、头孢布烯(口服);口服8种,注射12种。第四代? 头孢吡肟(注射)、头孢匹罗(注射)、头孢噻利(注射)、头孢唑南(注射)、头孢克定(注射);全为注射。此外,非典型头孢菌素类品种有氟氧头孢、拉氧头孢、氨曲南和卡芦莫南,均属第三代注射品种。
1.3? 国外开发品种给我们的启示通过上述品种介绍,可以得到以下认识:(1)第一代头孢菌素类以7ACA、7ADCA为母核,C7位改造多以α氨基苯乙酸为主;C3位有少数改造,即吡啶及衍生物或巯基噻二唑及巯基三氮唑或以甲氧基取代;C2位以H为主,少数成钠盐,个别成酯。未形成系统的改造思路,品种为窄谱,不耐酶。第二代头孢菌素品种在母核上引入GCLE;C7位伯胺改造外,同时还引入甲氧基。仍未形成系统的改造思路,品种抗菌谱增宽,耐酶性有所提高。在第一、二代基础上,第三代头孢菌素品种C7位改造上引入2(2氨基4噻唑基)乙酰基,且在乙酸的α位上进行多种尝试,以(Z)2(2氨基4噻唑基)2(甲氧亚胺)乙酰基最成功,进而衍生到相关化合物,如图2表示,而C3位的改造仅起互补的作用。因而品种发展到广谱、高效耐酶的水平。进入20世纪90年代后,第四代头孢菌素发展快,已上市三、四个品种均为C7引入氨噻肟侧链后,对C3位直接引入含氮杂环或含氮稠环,如N甲基吡咯烷酮、2,3环戊烯吡啶等,由于C3位引入含正电荷的季胺基团,增加了药物对细胞膜的穿透力,因此显示出比第三代头孢菌素更强的活性。由此启示药物工作者,是否在C7、C3的改造上运用由第三代、第四代结构改造的成功之处,以研发更有效的新品种。
图2??? 第三代头孢菌素侧链变化(略)
2? 国内头孢菌素类品种研究开发现状
2.1? 国内研究开发以仿制为主我国自20世纪70年代起开始研发头孢菌素类品种,目前仍以品种的仿制研发为主,在仿制研发中,至多只是一些工艺上的改进和创新,对产品的精细研究仍然较少。
2.2? 国内创新研究天发成功品种头孢硫脒在仿制过程中,上海医药工
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