欧州药典中两个植物来源药品的质量标准简介.docxVIP

发布日目中药药物评价中药质量控制标题欧州药典中两个植物来源药品的质量标准简介作者付文卫　张永文部门正文内容审评二部　付文卫　张永文????在世界各地使用的药物中约有25%的来源于植物，目前仍有121个活性成分制成的药物广泛地应用于临床。世界卫生组织(WHO)建议的252个基本药物中有11%来源于植物，还有相当数量是以天然产物为前体经合成获得。来源于植物的药物，早期的从洋地黄属（Digitalis spp.）植物中得到的地高辛（digoxin）、从金鸡纳树属（Cinchona spp.）植物中得到的奎宁（quinine）和奎宁定（quinidine），近期的有从长春花（Catharanthus roseus）中分离得到的长春碱（vinblastine）和vincristrine以及从红豆杉中分离得到的紫杉醇等。据估计目前在市场上销售的和处在临床试验的抗癌药和抗感染药物中，大约有60%的是天然来源的。[1][2]??? 对于来源于天然产物，尤其是植物的药物，研究其质量控制现状和规律对我国中药及天然药物质量控制水平的提高有一定的参考价值。本文仅以欧州药典（EP4）中的两个药物为例，介绍其质量控制的要点，以期对中药及天然药物有效成分新药的质量研究及标准建立有所启发。1、地高辛（Digoxin）(EP4, 01/2002:0079)??? 地高辛为目前临床常用的中等强度强心药，来源于洋地黄属植物。是经分离得到的强心苷类天然产物。欧州药典EP4中其质量标准内容包括以下几个内容：定义（DEFINITION）、性质（CHARACTERS）、鉴别（IDENTIFICATION）、检查（TESTS）、分析（ASSAY）、贮藏（STORAGE）和杂质（IMPURITIES）等几项。??? 定义（DEFINITION）项规定了地高辛的含量在95～103%之间。??? 性质（CHARACTERS）描述了地高辛的外观、性状和常见溶剂中的溶解性。地高辛是白色或类白色的粉未或无色的结晶；几乎不溶于水，溶于甲醇和二氯甲烷1:1(V/V)的混合溶剂中，微溶于乙醇。??? 鉴别（IDENTIFICATION）中分为首选鉴别和备选鉴别两类。本品的首选鉴别项是应用红外光谱，通过与标准图谱的对照而鉴别；备选鉴别包括一个TLC鉴别和两个理化鉴别。??? 检查（TESTS）项包括澄明度、旋光度、有关物质的检查、干燥失重和硫酸盐灰分检查等内容。检查项在质量标准中所占篇幅最多，澄明度检查中规定本品50mg在10ml甲醇和二氯甲烷混合溶剂中应无色透明；旋光度规定本品0.2g在10ml无水吡啶溶剂中其旋光值应在+10～+13之间；干燥失重规定本品不超过1%；硫酸盐灰分规定本品不超过0.1%。??? 有关物质检查是检查项占有篇幅最多的内容。地高辛也称异羟基洋地黄毒苷，其中的杂质洋地黄毒苷和羟基洋地黄毒苷是与地高辛结构相似的强心苷类天然产物，其中洋地黄毒苷也作为强心类药物应用于临床，但其起效时间和作用强度与地高辛并不相同，因而控制其含量限度显得非常重要。??? 本品采用TLC法，通过配制不同溶度的对照品溶液，规定其中的杂质洋地黄毒苷（digitoxin）不超过1%，羟基洋地黄毒苷（gitoxin）不超过2%，其它杂质总量不超过2%。其具体操作如下：供试品50mg溶于5ml甲醇和二氯甲烷1:1(V/V)的混合溶剂中配制成10mg/ml浓度。在甲醇和二氯甲烷1:1(V/V)的混合溶剂中配制成五种对照品溶液：(a) 20mg对照品溶于2ml混合溶剂中配成10mg/ml浓度；(b) 1ml (a) 对照品溶液在混合溶剂中稀释至50ml，制成0.2mg/ml浓度；(c) 2ml(b) 对照品溶液在混合溶剂中稀释至4ml，配制成0.1mg/ml浓度；(d) 5mg洋地黄毒苷对照品溶于50ml混合溶剂中配制成0.1mg/ml浓度；(e) 5mg羟基洋地黄毒苷对照品溶于25ml混合溶剂中配制成0.2mg/ml浓度。供试品溶液和对照品溶液各取2μl，通过薄层色谱分离后（色谱条件和操作方法略），对比斑点大小而判别。结果判断：经薄层分离后与对照品溶液(d)比较，供试品色谱相应位置上显示出的斑点小于对照品(d)色谱所显示的斑点（洋地黄毒苷限量不超过1%）；经薄层分离后与对照品溶液(e)比较，供试品色谱相应位置上显示出的斑点小于对照品(e)色谱所显示的斑点（羟基洋地黄毒苷限量不超过2%）；经薄层分离后与对照品溶液(b)和对照品溶液(c)比较，供试品色谱中除主斑点、洋地黄毒苷和羟基洋地黄毒苷斑点外的其它斑点小于对照品(b)色谱所显示的斑点（其它苷类杂质限量不超过2%），同时供试品色谱中除主斑点、洋地黄毒苷和羟基洋地黄毒苷斑点外的其它斑点最多只能有一个大于对照品(b)色谱所显示的斑点（其它苷类单