07线粒体疾病遗传.pptVIP

线粒体异质性可分为序列异质性和长度异质性 同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝； 同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。 阈值效应 mtDNA突变可以影响线粒体OXPHOS的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生，但实际上基因型和表现型的关系并非如此简单。突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可产生不同的外显率和表现度。 不均等的有丝分裂分离 细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子。 The End 07线粒体疾病的遗传 Inheritance of Mitochondrail diseases 线粒体疾病的遗传 前言 人类线粒体基因组 线粒体基因的突变 线粒体疾病的遗传 前言 人类线粒体基因组  一、线粒体基因组 线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。 1981年Anderson 等人完成了人类 线粒体基因组的 全部核苷酸序列的 测定。 线粒体基因组特点 线粒体基因组全长16569bp； 不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻链； 重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含胞嘧啶。 线粒体基因组构成 mtDNA分为与非编码区 编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重叠，无启动子和内含子，缺少终止密码子，仅以U或UA结尾。 非编码区（D loop），1122bp，H链复制起始点，H链和L链的启动子，保守序列。 编码区为保守序列，不同种系间75%的核苷酸具同源性，包括37个基因： 2个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、2S） 22个基因编码线粒体中的tRNA 13个基因编码与线粒体氧化磷酸（OXPHOS）有关的蛋白质。 线粒体基因编码蛋白 3个为构成细胞色素c氧化酶（COX）复合体（复合体Ⅳ）催化活性中心的亚单位（COXⅠ、COXⅡ和COXⅢ） 2个为ATP合酶复合体（复合体Ⅴ）F0部分的2个亚基（A6和A8） 7个为NADH-CoQ还原酶复合体（复合体Ⅰ）的亚基（ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6） 1个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素c还原酶复合体（复合体Ⅲ）中细胞色素b的亚基 线粒体基因组遗传半自主性 mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclear DNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体； mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。 因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制 。 二、线粒体基因转录特点 与核基因转录比较，mtDNA的转录有以下特点： 两条链均有编码功能 两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录 mtDNA的基因之间无终止子 tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间 mtDNA的遗传密码与nDNA不完全相同 线粒体中的tRNA兼用性较强 第一节 人类线粒体基因组 丙氨酸（Ala）的tRNA反密码子摆动 密码子 反密码子 核tRNA 线粒体tRNA GCU、GCC GCA、GCG GGC UGC UGC 三、线粒体基因组复制特点 mtDNA可进行半保留复制，其H链复制的起始点（OH）与L链复制起始点（OL）相隔2/3个mtDNA。复制起始于L链的转录启动子，首先以L链为模板合成一段RNA作为H链复制的引物，在DNA聚合酶作用下，复制一条互补的H链，取代亲代H链与L链互补。被置换的亲代H链保持单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或D环，故此种DNA复制方式称D-环复制。 D-环复制 线粒体基因的突变 点突变 大片段重组 mtDNA数量减少 mtDNA突变的修复 点突变 大片段重组 mtDNA数量减少 mtDNA突变的修复 mtDNA点突变 2/3发生于编码tRNA、rRNA的基因 1/3点突变发生于编码mRNA的基因 第二节 线粒体基因的突变 点突变 大片段重组 mtDNA数量减少 mtDNA突变的修复 缺失、重复 大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体OXPHOS功能下降，