029沼肼.作用于心血管药物(二).doc

第 29 章 作用于心血管的药物（二） 第1节 概 述 心功能不全（心力衰竭，心衰）在内科临床和围手术期外科都是很常见的临床问题。无论是急性还是慢性心功能不全，或是在慢性基础上的心功能失代偿，均为临床危重症，都需要及时有效的心功能支持治疗。心衰治疗主要包括改善心脏功能和调整心脏的前、后负荷，常需应用加强心脏收缩功能的正性肌力药物(inotropic agents)和调整血管张力的血管活性药物。正性肌力药物又称强心药（cardiotonic agents），当今在临床常用者主要有儿茶酚胺、强心甙(digitalis)和磷酸二酯酶Ⅲ(phosphodiesterases Ⅲ，PDEⅢ)抑制剂等三大类，本章主要介绍后两类。 最近十年来，对心功能不全的治疗机制和临床药物学研究取得了一定的进展，不仅加深认识了心脏舒张功能损害在心衰发生上的意义、澄清了以往在应用强心药治疗过程中存在的一些模糊看法、明确了长期应用强心药物对慢性心功能衰竭（chronic heart failure，CHF）病人预后的不利影响、提出了心衰治疗重在根据临床实际情况选择应用强心药和血管活性药物，而且发现了一些对心功能不全治疗具有潜在价值的药物，并将血管扩张药、β-受体阻滞药及血管紧张素酶抑制药等引入心功能不全的治疗中，这些对临床无疑具有重要的指导作用。 洋地黄类强心甙是临床应用最悠久的强心药物，其中地高辛和西地兰是此类药物的典型代表。由于此类药可增强充血性心衰心脏的收缩力，且不增加衰竭心肌的氧耗，临床上对其有益作用一直是肯定其的，至今仍作为心功能不全治疗的重要药物。此类药物最大的缺点是治疗指数小，药物的治疗剂量与中毒剂量十分接近，安全性较差。许多生理异常情况还易促使毒性作用的发生，而且一旦发生中毒，可致致命性的心律失常发生。因此长久以来对洋地黄的基础和临床研究一直是关注的热点。但是，由于以往的研究在科研设计、观测手段及资料记录等存在的缺陷，一直难以对洋地黄的作用作出准确评价。因此当1980年代的统计资料发现，尽管地高辛在临床广泛应用，但心功能不全的发生率仍在增高、因心功能不全而发生的死亡率也仍然很高时，长期以来对洋地黄作用的争论更加白热化了。不得不在洋地黄临床应用200多年后，即过去的20～30年间提出对其药理作用重新进行研究、评价。其中1993～1997，由强心甙研究协作组（Digitalis Investigation Group，DIG）牵头进行了多中心研究。尽管至今对洋地黄的作用及疗效的某些细节尚未完全阐明，但其研究结果对临床是有重要指导作用的，大致归纳为以下几方面： 强心甙对轻到中度充血性心衰病人的心功能有改善作用，可增强运动耐力，改善体内异常的神经激素水平，阻止临床情况恶化和减少住院时间，因此对慢性心衰病人的治疗是有价值的，但对病人的生存率指标并无明显改善作用。 洋地黄的治疗作用与β阻滞剂和利尿剂加血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂的作用相似，轻到中度心功能不全病人单纯洋地黄或合用血管扩张剂，可使许多晚期症状和临床预后得到改善。 慢性心功能不全病人应用地高辛维持治疗，血流动力学可得到改善，但停止给药后血流动力学易发生恶化；合用利尿剂或ACE抑制剂病人停用地高辛后，心功能不全症状加剧，左室收缩功能进一步损害。 洋地黄对心房颤动的复律效果并不理想，虽可有效减慢心室率，可应用于血流动力学稳定的病人，但由于易发生毒性作用，特别是老年心房颤动病人洋地黄并非是首选药物。对于窦性心律病人，洋地黄只限于严重心衰者，因为对轻度心衰合并舒张功能不全的病人洋地黄未见有显著的临床价值。 强心甙并非适合于所有的心功能不全病人，因为并非所有的充血性心衰均为心室收缩功能不全。许多心脏舒张功能不全的心衰病人虽然保持较高的EF（≥0.45），但心衰的临床症状更明显，应用强心甙治疗不仅无益反而是有害的，也无其他有效药物治疗，其最终结局与EF为0.25～0.44的收缩性心功能衰竭病人相似。 DIG的研究结果提示，洋地黄在慢性心功能不全病人的治疗中仍然具有价值，但适应症的掌握须更加严格，尤其是病人选择、用药方法及与其它药物的相互作用等须更加讲究。 除强心甙外，近一、二十年来致力开发了一些既非儿茶酚胺又非强心甙的强心药物。其中PDEⅢ抑制剂倍受关注。主要有氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)、匹莫苯(pimobendan)、维司力农(vesnarinone)和依诺昔酮（enoximone）等，统称为非甙类药物或氨力农类药物。由于此类药兼有正性肌力和血管扩张作用，能降低心脏前、后负荷和改善心功能，故有称之为变力扩血管药(inodilator drugs)。其机制主要通过抑制心肌细胞的磷酸二酯酶同工酶Ⅲ，使心肌内cAMP增加、细胞浆中可利用Ca2+增高，从而增强心肌的收缩作用。此