9表观遗传变异与人类疾病.pptxVIP

上次复习;第九讲 表观遗传与变异一，概念二，表观遗传的基本机理三，表观遗传的重要例子四，表观遗传学与疾病;;;表观遗传(epigenetic inheritance)： 通过有丝分裂或减数分　　　　裂来传递非DNA序列信息的现象。; 二，表观遗传修饰的基本机制 （基因表达的序列以外的信息标记）;;; DNA 复制酶; 结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)。 　; 基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5-mC会阻碍转录因子复合体与DNA的结合，所以DNA甲基化一般与基因沉默(gene silence)相关联； 而非甲基化(non-methylated)一般与基因的活化(gene activation)相关联。而去甲基化(demethylation)往往与一个沉默基因的重新激活(reactivation)相关联。 ;B、组蛋白的调节;核小体; 组成核小体的组蛋白可以被多种化学加合物所修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白的这类结构修饰可使染色质的构型发生改变，称为染色质构型重塑。组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一般与活化的染色质构型常染色质(euchromatin)和有表达活性的基因相关联；而组蛋白的甲基化则与浓缩的异染色质(hetero-chromatin)和表达受抑的基因相关联。 ;Model for methylation-dependent gene silencing. The structural element of chromatin is the nucleosomal core, which consists of a 146-bp DNA sequence wrapped around core histones. Acetylation of the histones causes an open chromatin config-uration that is associated with transcriptional activity. Methylated cytosines are recognized by methyl-CpG-binding proteins (MBDs), which in turn recruit histone deacetylases (HDACs) to the site of methylation, convert-ing the chromatin into a closed structure that can no longer be accessed by the transcriptional machinery.; 研究还表明，组蛋白甲基化可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的赖氨酸处于什么位置。 例如，上述的H3 Lys9甲基化最终导致了基因的沉默；然而，位于H3 Lys4的甲基化则与基因的活化相关联。; 染色质蛋白并非只是一种包装蛋白，而 是在DNA和细胞其他组分之间构筑了一个动态 的功能界面。 ;表观遗传 修饰的例子;A、基因组印迹;(Prader-Willi Syndrome,PWS);Angelman综合征 1968年　H.Angelman 　???母源染色体15q11-13区段缺失 (Angelman Syndrome，AS) ; 　　PWS和AS这一对综合征表明父亲和母亲的基因组在个体发育中有着不同的影响，这种现象被称为基因组印迹(genomic imprinting)。 ;近年研究表明，基因组印迹是两个亲本等位基因的差异性甲基化型造成了一个亲本等位基因的沉默，另一个亲本等位基因保持单等位基因活性(monoallelic activity)。 ; 在父源和母源染色体上，这些调控元件的CpG岛呈现甲基化型的明显差异。; Beckwith-Wiedemann综合征(BWS)是一种过度生长综合征,常伴有肥胖和先天性脐疝等症状，并有儿童期肿瘤易患倾向。; 　 在长约1Mb的该区段中至少有12个成簇排列的印迹基因，其中有些呈父源等位基因表达模式，另一些呈母源等位基因表达模式，这些基因分属两个印迹域(imprinted domain)，它们的印迹状态分别受控于两个印迹调控区(impriting control regions，ICR)。; 迄今已发现的印迹基因已有100多个，分布于基因组的12个区域，大多成簇排列，其中许多是疾病基因。虽多数印迹基因的作用机制尚不清楚，然而几乎都与DNA甲基化型的异常相关联。值得注意的是涉及到不同亲本来源的印迹基因的D