新医课件---第40章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗.pptVIP

第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 药学院药理学教研室 张贺鸣 教学目标 掌握大环内酯类药物的共性及红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等的特点。 熟悉林可霉素类药物的抗菌作用，临床应用和不良反应等的特点。 了解红霉素类的进展和多肽类一般情况。 第一节 大环内酯类抗生素（macrolide antibiotic） 是一类具有14～16元大环内酯基本化学结构的抗生素 分 类 14元环大环内酯类 天然：红霉素 半合成：克拉霉素，罗红霉素 15元环大环内酯类 半合成： 阿奇霉素 16元环大环内酯类 天然：乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，交沙霉素 半合成：罗他霉素 一、抗菌作用及机制 抗菌谱：较窄 天然（第一代）：抗菌谱略广于青霉素，主要作用于需氧G+菌及G-菌等 半合成（第二代）：抗菌谱扩大，对某些G-菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效；增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用 抗菌作用——与青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 螺旋体 放线菌 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体、弓形虫 厌氧菌 一、抗菌作用及机制 作用机制：不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位（23srRNA）上，阻断转肽酶，干扰mRNA位移，从而抑制细菌蛋白质合成。 近年来研究表明，该类药能与50S亚基上的L27及L22蛋白质结合，促使肽酰基t–RNA从核糖体上较早地解离，从而抑制蛋白质合成。 对哺乳动物核糖体无影响 一、抗菌作用及机制 作用于细菌核糖体50S亚基——抑制蛋白质合成 二、耐药机制——不完全交叉耐药性 产生各种灭活酶：包括酯酶、磷酰化酶、葡葡糖苷酶、乙酰转移酶和核苷转移酶，加速抗生素灭活 改变靶位：与抗生素结合的核蛋白体结合部位构型改变， 23S rRNA腺嘌呤甲基化，与抗生素亲和力下降 摄入减少：膜成分改变或出现新的成分 主动外排机制增强：药物外排增多 二、耐药机制——特点： （1）细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复 （2）本类药物存在不完全交叉耐药性： ①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感； ②对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感； ③对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药； 三、药代动力学 天然大环内酯类药代动力学特点： 碱性抗生素，不耐酸，服用其肠衣片或酯化物 血中药物浓度低，组织中浓度相对较高 分布较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高，经胆汁排泄 血浆t1/2不够长，多在2 h内 治疗尿路感染常需碱化尿液 半合成大环内酯类药代动力学特点： 对胃酸稳定，口服生物利用度高 血液、体液及组织细胞内药物浓度高，（罗红霉素血药浓度最高） 血浆t1/2长（阿奇霉素t1/2可达48 h） 治疗尿路感染不必碱化尿液 临床应用 1.用于耐青霉素和对青霉素过敏的金葡菌感染。 2.治疗衣原体及支原体感染。 3.治疗军团菌病、白喉、百日咳等。 4.多数还有其他作用，如免疫抑制作用、胃动素样作用等。 不良反应 胃肠道反应，半合成的胃肠反应轻微。 耳毒性：4.0 g/d，耳聋，前庭功能受损 心脏毒性：QT间期延长综合征，静滴过快易发生。 肝损害：肝功能不良者禁用红霉素。 变态反应： 局部刺激：不宜肌内注射，静滴快会引起静脉炎 慢！ 红霉素（Erythromycin） 优点： 对G+有较好的抑菌作用 有较好的抗生素后效应 可口服，毒性低，无过敏性休克 缺点： 不耐酸，口服剂量大，生物利用度不理想 抗菌谱窄，耐药菌株较多 胃肠道反应明显，有的患者难以耐受。 阿奇霉素（azithromycin） 抗菌谱广，抗菌活性强，对某些细菌有杀菌作用 对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的 组织穿透力强，t1/2可达35-48 h 用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染 轻中度肝肾功能不良者，可以应用 孕妇及哺乳妇女慎用，过敏者禁用 罗红霉素（roxithromycin，罗力得） 抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似，对肺炎支原体、衣原体作用较强 血药浓度是大环内酯类中最高 用于敏感菌所致急性呼吸系统感染、五官科感染及儿科各种感染，也用于支原体肺炎、衣原体引起的泌尿道感染等。 克拉霉素（clarithromycin） 进食不影响口服吸收，但首关消除明显，生物利用度低。 血药浓度与t1/2具有剂量依赖性，无给药蓄积。 对肺炎衣原体抗菌活性最强。 临床适应证同罗红霉素，对衣原体或不明原因的非淋球菌性尿道炎、阴道炎有良好疗效，可防治幽门螺杆菌感染，治疗消化性溃疡。 不良反应少，耐受性好。 小结 特点：（与第一代大环