新药研发中药理毒理研究内容与要求.pptVIP

3、 临床前(动物)生物利用度试(生物药剂学) ---血药浓度检测方法同前。 ---受试对象: 动物- Beagle 犬(6只), 大鼠等。 ---药物制剂: 受试制剂-研究的制剂。 ---参比制剂-巳批准上市的主导药物剂型。 ---试验设计: 通常采用两制剂双周期交叉试验(二种制剂)或3×3拉丁方试验设计(三种制剂)。 第1周期 第2周期 A组 test reference B 组 reference test 其间清洗期约1-2周 剂量: 一般应用有效剂量. 不同剂型(制剂)和研究目的, 试验内容要求不同: *普通制剂: 单剂量给药交叉试验。 *特殊剂型, 缓, 控释制剂: 单剂量或多剂量给药交叉试 验。 4、药代参数估算 ----单剂量试验主要药代参数: 用房室模型或非房室模型求药代参数, 但其中 a) AUCo-t 以梯形法计算。 b) AUCo-∞ 按下式计算: AUCo-∞=AUCo-t+Ct/λz ---- t为最后一次采血时间; Ct为末次的药物浓度, λz为药-时曲线末端部份求得的消除速率常数. -----Cmax和Tmax 以实测值表示。 -----生物利用度: F%=AUCT/AUCR×100% 5.多剂量生物利用度试验主要药代参数 三次谷浓度(Cmin) 、Tmax、t1/2、 AUCss和F值）. Cav= AUCss/τ (用药间隔时间) DF=Cmax-Cmin/Cav×100% 6、生物等效性评价 A. 主要对Cmax, Tmax及AUC三个参数进行统计学处理, 评价生物等效性. B. Cmax和AUC对数转换, 以校正其对称性. C. 用多因素方差分析(ANOVA)进行显著性检验. D. 用双单侧t检验和计算90%可信区间. E. 试验制剂Cmax的90%可信限在70-143%范围内. AUC的90%可信限在80-125%范围内. Tmax经非参数法检验. 7.生物等效性分析和评价 A.与研究的目的相关: *仿制药:则两制剂应生物等效。 *剂型改革: 一般要求AUC生物等效, 而Cmax和Tmax不等效. 如速, 缓, 控释制剂。 B. 如生物不等效, 出现超生物利用度时, 则考虑: * 参比制剂质量. *按新制剂进行研究。 C.对存在内源性物质干扰的药物, 如钙剂、铁剂、激素维生素等, 应重点解决分析方法问题. D.有些药物需同时进行药效学BA/BE试验, 如口服或局 部用药的胰岛素剂型研究。 E.复方制剂BE研究, 原则上应证实每个主要有效成份. 8、结束语 ----非临床药代动力学研究技术指导原则是供研究时参考。 ----研究者应根据: *药品注册分类. *不同药品的特点. *参考指导原则. -----科学、合理地确定研究目的、内容、设计试验、并对试验结果进行综合评价。 9、根据注册分类 1类:1-5品种进行系统药代试验. 4-5品种尚需进行复方和单药比较. 2类:与原药进行药代比较(BA)后决定. 3类:进行一种剂量药代,参考文献. 4类:进行与原药比较药代试验(BA). 5类:BA/BE试验. 6类:(±). * * * 3、研究范围 3-1、非临床(动物) 的药代研究 *先导化合物药代研究(筛选) *入选化合物的药代研究. 3-2、临床药代动力学研究 *I期临床药代动力学研究(以正常受试者为试验对象) *II、III及IV临床药代动力学研究(包括特殊人群、病人为试验对象) 4、指导原则 A. 化学药物临床前药代动力学研究技术指导 原则(试行). B. 速释、缓释、控释制剂临床前药代动力学研究指导原则(试行). C. 新生物制品临床前药代动力学技术指导原则(试行). D. 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则(试行). E. 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(试行). F. 新生物制品临床药代动力学研究指导原则(试行). 5、新药早期(先导化物)研究 A 有效性：选择作用。 B 安全性: 肝毒性。 三致试验。 Q-Tc不利影响-心脏毒性。 C 药代研究: 吸收试验- Coca-2细胞通透性试验或整体动物试验。 P-糖蛋白转运- 药物吸收、分布和排泄相关。 药物代谢: 6、新药早期药代研究 A. 采用肝微粒体、肝细胞或肝灌流法研究药物代谢途径和药酶. B. P450酶系统及及亚型分析.