药物制剂稳定性 中国药科大学研究生药剂学.pptVIP

第一节 概述 药物制剂的稳定性是药剂学的一项重要内容，贯穿于药物制剂的研制、生产、储运和和使用全过程。 根据药物制剂的基本要求（安全、有效、稳定）可知：药物制剂的临床应用时：安全是前提，稳定是基础。 ;1.意义： 1）保证疗效和安全性 2）保证足够的流通时间，方便生产，减少损失 3）剂型、处方工艺设计、包装贮藏等条件的选择基石 2.研究范围： 1）化学稳定性：水解、氧化等化学降解反应 2）物理稳定性：外观、嗅味、均匀性、溶解性、混悬性、乳化性等物理性能 3）生物稳定性：微生物污染;4.化学降解途径： 1）水解（酯、内酯、酰胺、内酰胺等）：碱性酸性 2）氧化（酚、芳胺、烯醇、不饱和键、吡唑酮和噻嗪类等） 3）其它 a.异构化（含：首性碳原子）→疗效、毒性 光学（左、右旋） 差向（四环素） 几何（顺、反式；船、椅式等） b.聚合（单分子→多分子）→疗效、毒性 e.g.甲醛→三聚甲醛 氨苄青霉素→二聚物→高聚物 c.脱羧（芳酸较易发生，通CO2可防止） ;4.降解因素及稳定化方法 （1）处方因素 1）专属酸碱催化 pHm的测定和调节（pH速度图的绘制和判断） pHm=1/2[pKw-lg（kOH-/kH+）] 2）广义酸碱催化（接受质子为广义碱，给出质子为酸） 不同缓冲对（ e.g.醋酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐等）影响稳定性 pH调节要同时兼顾稳定性、溶解度和疗效三方面 ;3）溶剂：lgk=lgk∞-k’ZAZB/ε 同电荷离子催化时，应降低介电常数（增加有机溶剂） 反电荷离子催化时，应提高介电常数（降低有机溶剂） 4）离子强度：lgk=lgk0+1.02ZAZB*u1/2 同电荷离子时，应降低离子强度（低缓冲容量） 反电荷离子催化时，应提高离子强度（高缓冲容量） 5）表面活性剂（屏障或催化） 6）其它辅料和基质（MS对阿司匹林） ;3）空气（氧气） 常用：煮沸；通N2或CO2；加抗氧剂和金属螯合剂 4）金属离子（原辅料、溶剂、管道及操作工具等） 5）水分与湿度（干燥、含水量、包装材料等） 6）包装材料（金属玻璃 塑料橡胶纸等） ;第二节 固体制剂稳定性及理论 1.固体制剂稳定性一般特点 1）不均匀性 2）多相性 3）多反应途径 4）多晶型（分子排列差异，使结晶内部结构不同） 晶态（晶癖）：结晶外部形态 不稳定性次序：无定型亚稳态稳态 ;5）相互作用（药-药；药-辅料；辅料-辅料） （1）药∶赋形剂=1 ∶5； 药∶润滑剂=20 ∶1 （2）常用分析方法： 热分析法（DTA，DSC，TG，DTG） （3）主要参数： a.峰位移、消失、改变（发生相互作用） b.放热峰出现（分解、离解、氧化等） c.吸热峰（融解、升华、蒸发、脱结晶水等 此外，还有漫反射、TCL、GC、HPLC法等 6）温度的影响仍可用“指数定律”，平衡时用Van’t Hoff定律 ;2.降解理论 1）成核理论 诱导期→加速期→衰变期 S型曲线 2）液层（膜）理论：反应在液层中进行 3）局部反应（不均匀性造成） ;3.稳定性试验方法 1）影响因素试验（stress testing）: 高温、高湿、强光 一批样品，0、5、10天取样测定（关键指标） 注射剂（高温、光照）、气雾剂（金属容器：高温） 2）加速试验（accelerated testing）: 40℃，75%RH，92.5% RH 一批样品，0、1、2、3、6个月取样测定 低温贮存药品：25 ℃加速 3）长期试验（long-term testing）: 25±2℃，60±5 %RH 低温贮存药品：4~8 ℃，考察时间即为有效期 ;影响因素试验在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验， 目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中，摊成￡5mm厚的薄层，疏松原料药摊成￡10mm厚薄层， (一)高温试验 供试品开口置适宜的洁净容器中，60°C温度下放置十天，于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重 若供试品有明显变化(如含量下降5%)则在40°C条件下同法进行试验。若60°C无明显变化，不再进行40°C试验。 (二)高湿度试验 供试品开口置恒湿密闭容器中，在25°C分别于相对湿度（90±5）%条件下放置十天，于五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的