药理学大环内酯类药物课件.pptVIP

大环内酯类 具有14、15和16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。 治疗需氧革兰阳性菌、革兰阴性球菌和厌氧球菌的感染，对?-内酰胺类抗生素患者的替代品。 分类（1） 第一代 口服吸收不完全、生物利用度低，抗菌谱窄、不良反应多、易产生耐药性（红霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素、交沙霉素、麦迪霉素） 。 第二代 （阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素）有良好的抗生素后效应。 第三代 发现第一个不引起耐药的酮基大环内酯抗生素 大环内酯类抗生素分类（2） 14元大环内酯类：红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素 15元大环内酯类：阿奇霉素 16元大环内酯类：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素 抗菌谱 抗菌谱窄，比青霉素略广， ①大多数革兰阳性菌； ②厌氧球菌； ③部分革兰阴性菌（奈瑟菌、嗜血杆菌及白喉棒状杆菌）； ④军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等； ⑤产生?-内酰胺酶的葡萄球菌和MRSA。 抗菌机制 抑制细菌蛋白质合成 与核糖体的50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，阻断转肽作用和mRNA移位，而抑制细菌蛋白质合成。 细菌核糖体为70S，由50S和30S亚基构成； 哺乳动物核糖体为80S，由60S和40S亚基构成。 二、耐药机制 1.产生灭活酶 酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶，使其水解、磷酸化、乙酰化、核苷化而失活。 2.靶位结构改变 耐药基因→甲基化酶→核糖体药物结合部位甲基化 3.摄入减少或外排增多 膜成分改变或出现新的成分，药物摄入减少或外排增多。 耐药性 细菌耐药性由单一耐药向多药耐药发展, 细菌可同时对大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素类耐药,简称MLS耐药 三、药代动力学 1.吸收：红霉素不耐酸，口服吸收少，生物利用度差；新药血药浓度和细胞内浓度增高。 2.分布：脑脊液以外的体液和组织。红霉素进入前列腺，聚集在巨噬细胞和肝脏；罗红霉素血药浓度和细胞内浓度较高。 三、药代动力学 3.代谢：红霉素在肝脏代谢，与P450系统反应抑制药物氧化。阿奇霉素不在肝脏代谢。 4.排泄：红霉素和阿奇霉素经肝肠循环重吸收。克拉霉素经肾脏排泄。 红霉素 1952年从链霉菌培养液中提取 中性溶液中稳定，酸性溶液中易分解 ,碱性条件下抗菌作用增强。 临床常用其肠衣片或酯化物。 抗菌作用 革兰阳性菌：抗菌作用强，金葡菌、表葡菌、链球菌 革兰阴性菌：如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等及军团菌 某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体及螺杆菌 临床应用 治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。抗菌效力不及青霉素，且易产生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏感性。 红霉素是治疗军团菌病、弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、白喉带菌者的首选药 不良反应 胃肠道反应，被迫停药。 肝损害，如转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等，一般于停药后数日可恢复。 口服红霉素也可出现伪膜性肠炎、静脉滴注其乳糖酸盐可引起血栓性静脉炎 常用剂型 乳糖酸红霉素：静脉滴注，5%葡萄糖溶液稀释，可发生静脉炎 依托红霉素：无味红霉素，耐酸，吸收好。 硬酯红霉素：对胃酸稳定，在十二指肠释放出红霉素 琥乙红霉素：无味，对胃酸稳定，透过胎盘，进入乳汁。 红霉素眼膏制剂和外用制剂。 克拉霉素 克拉霉素是半合成的14元大环内酯抗生素， 抗菌活性强于红霉素， 对酸稳定，口服吸收迅速完全，不受进食影响； 分布广泛，组织中浓度高于血中浓度； 不良反应发生率和对细胞色素P450影响低 首过消除明显，生物利用度低。 阿奇霉素 唯一半合成的15元大环内酯类抗生素 抗菌谱较红霉素广，对革兰阴性菌有抗菌作用 抗菌活性，对革兰阴性菌强于红霉素，对红霉素敏感菌与其相当。 口服吸收快，组织分布广，血浆蛋白结合率低，半衰期为大环内酯类中最长者。 林可霉素类抗生素 林可霉素类抗生素 林可霉素（洁霉素，林肯霉素）由链丝菌产生， 克林霉素（氯洁霉素，氯林可霉素）是林可霉素7位OH为Cl取代而成。 两者具有相同的抗菌谱和抗菌机制。由于克林霉素抗菌作用更强、口服吸收好且毒性较小，故临床较为常用 抗菌作用 抗菌谱与红霉素相似，克林霉素抗菌活性比林可霉素强4~8倍。 各类厌氧菌有强大抗菌作用， 革兰阳性菌，部分革兰阴性球菌 人型支原体和沙眼衣原体， 肠球菌、革兰阴性杆菌、MRSA、肺炎支原体不敏感 作用机制 作用机制与大环内酯类相同 与核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成 难与革兰阴性杆菌的核糖体结合，对其几乎无作用。 耐药性 大多数细菌对克林霉素和存在完全交叉耐药性，与大环内酯