基于遗传算法RR抑制剂二维定量构效关系研究.pdfVIP

第16卷 第4期 湖 南 城 市 学 院 学 报 （自然科学版） Vol. 16 No.4 2007 年 12月 Journal of Hunan City University （Natural Science ） Dec. 2007 基于遗传算法的RR抑制剂的二维定量构效关系研究 刘志国 ，赵学辉 ，戴玉春 ，谢志美 （湖南工业大学 化学化工系，湖南 株洲 412007 ） 摘 要：利用遗传算法，结合多元线性回归和交叉验证方法，对一系列Schiff碱类核糖核苷酸还原酶抑制 剂作了二维定量构效关系的研究．计算得到了一组效果较好的定量构效关系模型 2 2 (R 、Rcv 最高分别可达0.909 和0.883) ．模型不仅具有良好的回归能力，而且还具有良好的预测能力．同时，通过分析在遗传优化过程中 分子参数出现的频度，还得到了可能对活性影响较大的几个重要分子参数，它们分别是水/ 辛醇分配系数 (ALogP98)、指示因子(I)以及电性拓扑态指数（S_sOH ）．对该类抑制剂的设计和改造提供了指导． 关键词：核糖核苷酸还原酶；抑制剂；定量构效关系；遗传算法；电性拓扑态指数 中图分类号：O641.121 文献标识码：A 文章编号：1672 –7304 (2007)04 –0052 –05 核糖核苷酸还原酶（简记 RR ，下同）是一 系列化合物的数目和它们的物理化学参数相比往 种十分重要的酶，它催化核糖核苷酸还原为脱氧 往少许多,为了避免过拟合，仅仅能从这些参数中 核糖核苷酸．近年来的研究表明，RR 的活性与 选择一部分来建立回归模型．因此怎样选择合适 癌细胞生长情况紧密相关．因此，RR 一直是研 的参数一直是定量构效关系研究中的一个难 制与开发新的抗癌药物中的一个重要的作用靶分 题．逐步回归法是挑选变量的传统方法之一，它 子[1] ．Eric J.Lien 研究小组新近研制出了一类羟 是根据各个自变量的重要性和显著性逐步建立回 基氨基脲的席夫碱化合物 ( 简记 SB-HSC ，下 归方程，可建立起线性模型或简单的非线性模型， 同) ．该类化合物能结合RR 的活性位点，使其活 每次只能得到一个模型．偏最小二乘回归法可以 性受到抑制，从而产生抗癌功效．该类化合物与 从大量变量中用线性组合的方法产生数量较少的 临 床 抗 癌 用 药 羟 基 脲 具 有 相 同 的 药 效 团 新变量，但它并不能直接提取出重要变量并形成 -CONHOH ），经小鼠白血病L1210 细胞实验证 （ 非线性模型，而且常常还会带入相当比例的噪 明，其中多数对 RR 的抑制活性更高、选择性更 声．遗传算法的引入可以很好地解决这个问题．基 强，可望成为羟基脲的替代药物而用于抗癌．[2] 于遗传算法的构效关系方法能很有效地从大量变 定量构效关系(简记 QSAR ，下同)成功应用 量中选取合适的变量来构建最佳的构效关系模 于新药物分子的设计与开发已是不诤的事实，已 型．遗传算法不仅能给出最佳构效关系模型，而 有大量文献佐证．本文涉及的 RR 的羟基氨基脲 且可给出一组模型．关于遗传算法的详细情况可 席夫碱抑制剂，作者曾经对其中的几个做了基于