抗体药物偶联(ADC)新技术研发 盲评版.pdf

项目名称：抗体药物偶联(ADC)新技术的研发 所属领域：生物医药 所属类别：应用创新类 正文 （全文不超过5000 字） 一、项目立项依据 1、项目背景及研究意义 抗体是机体对外界抗原如细菌，病毒，毒素等刺激而产生的免疫球蛋白，与 抗原结合而发挥治疗疾病的功能。抗体药物具有高特异性，高效性和安全可靠等 特点,因而广泛用于疾病的诊断和治疗。 抗体药物经历了第一代动物多价抗血清，第二代杂交瘤技术制备的单克隆抗 体（monoclonal antibody，mAb）和第三代基因工程抗体三个阶段。基因工程抗 体,主要是利用DNA 重组技术对抗体结构进行改造，消除不利性状或增加新的生 物学功能，或制备各种形式的重组抗体。 由于单抗药物靶向治疗，高效，低毒的特点，和化疗药物相比具有明显的优 势，单抗与化疗药物联合用药给肿瘤患者带来显著生存受益，逐步的成为部分肿 瘤领域一线治疗选择。1997 年FDA 批准嵌合抗体美罗华上市，用于非霍奇金氏 淋巴瘤治疗。与它一起跻身10 亿美元销售榜的还有次年上市的嵌合抗体英夫利 昔单抗以及人源化抗体帕利珠单抗和曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名赫赛汀， 用于乳腺癌治疗）。自此单抗产业进入高速发展期。2002 年全球第一个全人源化 的单抗阿达木单抗被FDA 批准上市，成为最畅销的超级明星药物，2012 年的销 售额为92.6 亿美元。2004 年贝伐单抗上市，2008 年销量达29 亿美元。可见， 单抗药物的全人源化是发展趋势，降低对人体的异源刺激，提高安全性。 将抗体与放射性同位素，毒素，化疗药物等细胞毒性物质偶联，即抗体-药 物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），又称生物导弹，使小分子药物特 异性靶向肿瘤组织,从而杀伤肿瘤细胞。ADC 能改善小分子药物的代谢动力学， 减少小分子药物在体内的非特异性分布和治疗剂量，降低毒副作用。ADC 药物能 够在第一时间将其杀死，或至少导致细胞周期停滞，从而为患者赢得生存时间， 避免长期反复用药造成肿瘤细胞的药物耐受。2013 年罗氏制药的T-DM1，将曲妥 珠单抗与化疗药物 Emtansine 偶联，作为首个获批上市的ADC 药物，用于治疗 HER2 阳性晚期转移性乳腺癌。ADC 药物从实验室走向临床是抗体药物发展的又一 个新趋势。 ADC 由抗体，小分子药物和连接臂构成。抗体必须具有高度的靶向特异性， 能有效诱导细胞内吞。小分子药物要求有很强的细胞毒性，高稳定性，如刺孢霉 素、类美登素等。连接臂应在人体血液中高度稳定，进入细胞后解离释放小分子 药物。影响ADC 效果还包括抗体的连接位点，以及小分子药物与抗体的数量比。 抗体上可以用于偶联小分子药物的基团有氨基，羧基，巯基，以及糖链，偶联方 法为化学法和酶法。目前上市的ADC 采用常规的偶联方法导致抗体-小分子药物 偶联位点非特异,偶联数目比和产品质量不均一，影响ADC 的治疗效果。因此未 来ADC 的研发集中在筛选更为有效的细胞毒性小分子和改进连接技术，增强ADC 治疗效果。 Bryostatins 是从海洋动物苔藓虫中提取出的20 多种大环内酯的总称，具 有显著的抗癌抗炎等药理活性。最早被发现的 Bryostatin 1，能够结合并激活 PKC，促进细胞凋亡，具有抑癌功能。Bryostatin 1 已经用于治疗中风，糖尿病， 阿尔茨海默症和转移性结直肠癌（phase 2）的临床试验。Bryostatins 成员具 有相同或相似的大环核心结构，其中以 Bryostatin 19 效果最佳，但也最难获 得，而Bryostatin 1, 4 和5 等效果较好，且产量较多。Bryostatins 可以作为 很有潜力的ADC 的候选药物。 乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤，我国乳腺癌发病率呈逐年上升趋 势，增长速度高出高发国家1～2 个百分点，每年新增病例约25 万。目前，市场 上的曲妥珠单抗可以显著提高占乳腺癌患者 20%的HER2 阳性患者的存活率。有 研究报道指出，曲妥珠单抗对部分HER2 阴性乳腺癌患者仍然有效，因为其能杀 伤肿瘤组织中表达HER2 的少量肿瘤干细胞。 申请人课题组已经克隆全人源化HER2 单抗基因,计划制备HER2 单抗ADCs， 并建立乳腺癌模型验证这些ADCs 的治疗效果。实验采用的小分子药物既包括传 统的阿霉素（Doxorubicin，DOX）和紫杉醇